中医药治疗早泄随机对照临床试验报告的质量评价及思考

于文晓 郭 军 晏 斌 杜冠潮 王 浩 任 凯

1.中国中医科学院西苑医院男科（北京100091）；2.中国中医科学院西苑医院博士后流动站（北京100091）

早泄（Premature ejaculation，PE）是常见的男性性功能障碍疾病，严重影响患者及伴侣的生活质量，发病率约为20%～30%[1]，主要表现为阴道内射精潜伏期短，总是或几乎不能控制射精，甚至造成焦虑、苦恼、沮丧等消极的身心影响[2]。现代医学认为PE 病因复杂，主要的治疗包括磷酸二酯酶5 抑制剂、 抗抑郁药物、 局部麻醉、心理/ 行为干预等[3]，虽有一定疗效，但仍未取得满意的效果。 中医药治疗PE 经历代医家不断积累和完善，具有一定优势，相关报道也越来越多[4]。 但目前尚无针对中医药治疗早泄RCT 报告质量的评价研究，中医药治疗早泄的临床试验中所存在的问题尚不清楚。

随机对照试验 （randomized controlled trials，RCT）是循证医学质量较高及推荐强度最高的证据， 被认为是评价医学干预措施的“金标准”[5]。RCT 研究和报告的质量直接影响对中医药干预PE 疗效的判断，因此本研究采用国际公认的试验报告统一标准声明（Consolidated Standards of Reporting of Trials，CONSORT） 的拓展版- 中药复方[6]和改良Jadad 评分量表[7]评价中医药治疗PE 的RCT 文献报告质量， 并结合中医药治疗的临床特点及PE 的疾病特点提出相应的建议，旨在为未来高质量的研究方案设计和实施提供参考。

资料与方法

一、文献检索方式

在中国知网 （CNKI）、 维普网 （VIP）、 万方数据（WF）、中国生物医学文献数据库（CBM）中跨库检索，检索从建库以来至2021 年9 月公开发表在国内各医学期刊上的相关文献。 检索词包括“早泄”、“中医”、“中医药”、“中西医”、“随机”，采用主题词与自由词相结合的检索方式。

二、文献纳入标准

1.研究类型：RCT；2.研究对象：参考《早泄诊断与治疗》[8]、《早泄中西医结合诊疗指南(试行版)》[9]，临床诊断为PE 的患者；3.干预措施：中医药治疗，包括固定组成的中药复方、个体化中药复方、中成药，可单用或联合西医治疗；4.语言限定为中文。

三、文献排除标准

1.非临床随机对照试验、动物实验、回顾性研究、个案报道、理论探讨、经验总结、综述、科普类文献等；2.以外治法为主要干预措施；3.重复收录或重复发表；4.结局指标不明确。

四、文献质量评价

两位研究者预先对评价标准进行沟通， 再独立进行文献的质量评价，并互相核对评价结果，如遇分歧则协商解决或请第三方进行判定。

五、文献的筛选和资料提取

计算机检索到相关文献后， 导入到NoteExpress 3.5文献管理器，通过Excel 2020 建立数据库，从文献中提取数据进行筛选和统计。 剔除各数据库重复文献后进行一次筛选：通过文献的标题、摘要初步筛选，排除不合格文献。 二次筛选：下载并阅读全文，根据文献的纳入与排除标准，逐一阅读后进行全文筛选，最终确定纳入的文献。

结 果

一、文献检索

初始检索出中文文献共654 篇，其中学术期刊454篇，学位论文142 篇，会议论文56 篇。 排除重复文献236 篇，一次筛选后共获得115 篇，二次筛选后获得76篇。 具体流程见图1。

图1 文献筛选流程

二、CONSORT-中药复方

CONSORT 声明是RCT 报告质量评价的重要工具[6]，中药复方2017 版在此基础上加入了中医证候和针对中药复方特点的新条目1 项，拓展条目7 项，对中药复方的危害说明也进行了完善，针对性更强，本研究参考此版本进行评价。 统计各主题所占的篇数及百分比（篇数/76×100%），见表1。

表1 基于CONSORT-中药复方评价纳入的76 篇文献质量

论文章节/主题 条目号 CONSORT 中药复方的检查条目 文献篇数（篇）所占百分比（%）干预措施 5详细描述各组干预措施的细节以使其他研究者能重复试验， 包括各干预措施实际上是如何及何时实施的；以不同类型的中药复方为标准，分为5a 固定组成的中药复方；5b 个体化中药复方；5c 中成药；5d 对照组0 0%结局指标 6a 完整而确切地说明预先设定的主要和次要结局指标，包括它们是在何时、如何测评；详细报告与中医证候相关的结局指标 35 46.05%6b 试验开始后对结局指标是否有任何更改，并说明原因 0 0%样本量 7a 如何确定样本量 3 3.95%7b 必要时，解释中期分析和试验中止原则 0 0%随机方法序列的产生 8a 产生随机分配序列的方法 32 42.11%8b 随机方法的类型，任何限定的细节 9 11.84%分配隐藏机制 9 用于执行随机分配序列的机制，描述干预措施分配之前为隐藏序列号所采取的步骤 8 10.53%实施 10 谁产生随机分配序列，谁招募受试者， 谁给受试者分配干预措施 0 0%盲法 11a 如果实施了盲法，分配干预措施之后对谁没盲，以及盲法是如何实施的 1 1.32%11b 如有必要，描述干预措施的相似之处 0 0%统计学方法 12a 用于比较各组主要和次要结局指标的统计学方法 71 93.42%12b 附加分析的方法，诸如亚组分析和校正分析 2 2.63%结果受试者流程 13a (极力推荐使用流程图)随机分配到各组的受试者例数，接受已分配治疗的例数，以及纳入主要结局分析的例数 74 97.37%13b 随机分组后，各组脱落和被剔除的例数，并说明原因 14 18.42%招募受试者 14a 招募期和随访时间的长短，并说明具体日期 72 94.74%14b 为什么试验中断或停止 0 0%基线资料 15 用一张表格列出每一组的基线数据，包括人口学数据和临床特征 5 6.58%纳入分析的例数 16 各组纳入每一种分析的受试者数目，以及是否按最初的分组分析 75 98.68%结局和估计值 17a 各组每一项主要和次要结局指标的结果，效应估计值及其精确性 11 14.47%17b 对于二分类结局，建议同时提供相对效应值和绝对效应值 0 0%辅助分析 18 所做的其他分析的结果，包括亚组分析和校正分析，指出哪些是预先设定的分析，哪些是新尝试的分析 0 0%危害 19 各组出现的所有严重危害或意外效应 38 50%讨论局限性 20 试验的局限性，报告潜在偏倚和不精确的原因，以及出现多种分析结果的原因(如果有这种情况的话) 32 42.11%可推广性 21 试验结果被推广的可能性(外部可靠性、实用性)；讨论中药复方于不同中医证候和疾病的作用 61 80.26%解释 22 与结果相对应的解释，权衡试验结果的利弊，并且考虑其他相关证据；以传统中医学理论作解释 76 100%其他信息试验注册 23 临床试验注册号和注册机构名称 0 0%试验方案 24 如果有的话，在哪里可以获取完整的试验方案 0 0%资助 25 资助和其他支持(如提供药品)的来源， 提供资助者所起的作用 0 0%

三、改良Jadad 量表

Jadad 量表是RCT 的方法学治疗评价工具之一，主要从随机方案、盲法、退出与失访3 个方面进行评价[7]。改良版增加了对纳入研究是否进行分配隐藏的评价，弥补了之前的不足。 本研究基于改良Jadad 量表对PE的76 篇RCT 文献进行评价，具体结果见表2。

表2 基于改良Jadad 量表评价纳入的76 篇文献质量

讨 论

本研究根据CONSORT-中药复方和改良Jadad 量表对国内中医药治疗PE 的RCT 文献质量进行评价，显示目前该领域RCT 的报告质量存在明显不足，现将主要问题详述如下：

一、基于CONSORT-中药复方的文献质量评价分析

（一）文题、摘要和关键词

68.42%的文献有结构性摘要并说明了复方名称、剂型及适合的中医证型， 但仅3 篇通过文题可以识别出是否为RCT；所有文献均未同时将“中药复方”和“随机对照试验”列为关键词，作者更习惯于以中药复方的具体名称作为关键词。 中英文间翻译的差异、自命名的多样化，无形中增加了检索的难度，如早泄1 号、早泄2号等此类自命名让读者无法判定其是否为中药复方。因此后续研究者除干预措施之外，建议同时将“中药复方”和“随机对照试验”列为关键词，以便于读者更准确检索。

（二）干预措施、结局指标

76 篇文献对干预措施均有提及， 但中药复方版要求详细描述干预措施，尚无文献符合此要求：无文献对中药复方中的中药产地进行描述， 也未用2 种以上的文字表示，对药物的认证方法以及样本保留均无记载；无文献对中成药的生产日期及有效期进行记载， 辅料的比例也无记载。 仅35 篇（46.05%）记载了与中医证候相关的结局指标， 而这是判断中医药治疗效果的重要指标之一。 不精准的干预措施和结局指标可直接影响到试验的可重复性[10]，建议研究者按照中药复方版的要求，规范干预措施，同时应添加与中医证候相关的结局指标。

（三）样本量

仅3 篇文献（3.95%）估算了样本量，但未详尽说明估算步骤。 准确的样本量估算既能有效避免样本量过大造成的不必要浪费， 又能有效避免样本量过小出现的假阴性结果， 在保证研究结论可靠的前提下提升研究效率[11]。因此国内PE 的RCT 今后应注重样本量的准确估算，以便读者检验其运用合理性，提高可重复性。

（四）随机化、分配隐藏

76 篇文献均提及“随机”，但仅32 篇（42.11%）描述了产生随机分配的方法， 其中8 篇采用计算机软件生成随机序列的简单随机方法，23 篇使用随机数字表，1篇使用区组随机。 仅9 篇（11.84%）对随机方法的类型、限定的细节进行了描述，8 篇（10.53%）对分配隐藏进行了描述， 但并未详细描述具体实施过程。 仅1 篇（1.32%）提及盲法。

随机可以平衡尚未被发现的影响结果的非处理因素，分配隐藏可以防止出现选择性偏倚，从而保障随机的成功实现[12]，未隐藏或不准确的分配隐藏会将治疗效果夸大30%-40%[13]。大部分PE 研究者对随机化不够重视，尤其是随机分配隐藏，导致这个结果的原因可能与PE 研究者未充分理解随机原则有关。 盲法也是控制RCT 偏倚的重要措施， 能够有效地降低因人为造成的组间差异，提升结果的真实性[14]。 但仅1 篇文献提及盲法， 主观因素多因研究者缺乏对安慰剂的重视以及伦理问题，客观因素多因制作过程较困难，尤其是汤剂，对辅料、色素和香精等的配制要求较高，需在保证安全的前提下达到拟形、拟色、拟味和拟气[15-16]。 相比汤剂，中成药如胶囊剂、 片剂和丸剂等可以通过胶囊壳和包衣对其模拟甚至掩盖[17]，但也仅1 篇中成药的试验提及盲法，从侧面也体现出PE 研究者对盲法的重视程度不高。 后续研究者应提升对随机化、分配隐藏、盲法的重视程度，同时继续探索中药安慰剂的制作，以便得出更为真实的疗效数据。

（五）受试者及受试流程

97.37%的文献提及受试者流程、招募及基线情况，但均未采用流程图，仅6.58%的文献用一张表格列出了基线数据，仅18.42%的文献记录了脱落和被剔除情况。了解受试者未接受预计干预的比例和退出的比例对解释研究结果十分重要， 流程图是表达此类信息最好的途径， 可以直观地记录相关信息， 使试验信息更加完整，降低读者寻找的难度[10]，后续研究者应予以重视。

（六）不良事件

50%的文献提及不良事件， 但无文献对其是否严重、如何转归进行详细的记录，这导致读者对干预措施的安全性无法客观评价。 对不良事件的记录也可指导后续RCT 的设计，促使其建立有效的监测机制[10]。因此研究者应提高重视程度，即便无不良事件也要记载，同时应单独记录严重不良事件， 并在讨论中尽量阐明其与干预措施的关系。

（七）统计学方法和结果评估

仅5 篇文献（6.58%）未描述统计学方法，考虑报道时间均为10 年前， 可见目前国内PE 的研究者均较重视统计方法。 所有文献对结局指标均进行了描述，但仅11 篇（14.47%）对其效应大小及其精度进行了记录，这可能与版面限制等客观因素有关， 或者与研究者对于统计方法的理解不够深入有关。 后续研究者应正确地使用及描述统计学方法，提升试验结论的可信度。

（八）结果讨论

80.26%的文献描述了结果的可推广性， 但仅42.11%分析了局限性， 其余文献仅给出与试验结果一致性的解释，这可能导致发表偏倚，夸大了干预措施的效果。 后续研究者应更加详尽的分析试验的局限性及存在的缺陷，从而优化中医药治疗PE 的RCT 设计方案。

（九）临床注册、方案公布、资助情况说明

无文献提及注册情况， 也无文献提及试验方案的获取方式和资助情况， 这不利于读者对中医药治疗PE的效果进行判断，从侧面也体现出国内PE 研究者不重视临床注册，这不仅是医学研究伦理、高级别杂志的需要，也是临床试验科学性、真实性和可转化性的重要保证[17]。 除此之外，研究者在招募到第一个受试者前就应在试验实施地进行预注册，并以双语（中、英文）公开。

二、基于改良Jadad 量表评分的文献质量评价分析

76 篇文献中，改良Jadad 评分0～3 分的低质量文献有68 篇，4～7 分的高质量文献有8 篇（10.53%），无5分以上的文献。 仅1 篇文献提及盲法，但也未描述具体的实施方法， 这让读者无法判断这些试验能否正确执行，缺乏可重复性。 普遍较低的Jadad 得分可能降低中医药治疗PE 的RCT 真实性。

小 结

综上所述， 目前中医药治疗PE 的RCT 质量普遍偏低，传统文献认为干预措施“疗效显著”，而现有的临床研究难以提供高质量证据， 这与既往其他的中医药干预性研究结果基本一致[18]。其不足主要体现在文题未表明RCT、 关键词不准确、 干预措施和结局指标不明确、不重视随机化和分配隐藏、缺乏样本量估算、未使用表格表示基线数据、未详细记录脱落情况、缺乏对不良事件和试验局限性的分析、缺少临床注册等，进而可能使读者对早泄RCT 设计的合理性及结果的准确性产生质疑， 增加中医药治疗PE 的临床应用推广难度。因此中医药治疗PE 的疗效尚需高质量临床研究进一步证实，基于本研究结果提供以下几点参考建议：①充分考虑PE 的疾病特点和患者对中医药治疗的耐受性，合理设计研究方案、重视随机化和分配隐藏，充分考虑失访、脱落情况后合理估算样本量，对于试验中脱落例数及原因需详细记录； ②在保证安全的前提下制作中药复方安慰剂，使用盲法，提升疗效评价的客观性；③细化干预措施和结局指标，提高试验可重复性，同时重视观察与中医证候相关的结局指标； ④以CONSORT-中药复方和改良Jadad 量表来规范中医药RCT 的设计和执行，提高临床证据的可靠性。