白塞病患者临床特点及性别差异分析

刘金武 张中会 赵延真 高佳 张晶 沈海丽

208例白塞病患者中，男97例，女111例;平均发病年龄（32.86±13.11）岁;病程中位数4.00年;平均住院天数（9.04±4.28）d。30～40岁年龄段发病人数最多（26.44%），男性发病年龄早于女性（P < 0.05）。患者首发症状主要为口腔溃疡（92.79%）、生殖器溃疡（26.92%）、皮肤病变（13.46%）。基本症状发生率为口腔溃疡（98.56%）、生殖器溃疡（80.77%）、皮肤病变（70.19%）、眼炎（55.29%）等。主要受累系统有消化系统（11.06%）、神经系统（8.17%）、关节（25.48%）、血管（9.62%）等。男性眼炎发生率明显高于女性（P < 0.05），男性血管受累发生率高于女性（P < 0.05），男性关节病变受累年龄小于女性（P < 0.05）。部分患者可有白细胞、血小板升高，血红蛋白（Hb）降低，红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白、补体C3、补体C4、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体升高。Hb降低比例，IgM升高比例，女性均高于男性（P < 0.05）;CRP、FIB升高比例，男性高于女性（P < 0.05）。治疗药物以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，使用最多的2种药物为糖皮质激素（75.00%）和沙利度胺（63.94%），最常用的药物方案为糖皮质激素联合免疫抑制剂（71.63%）。结论：白塞病临床表现多样，可累及多系统，临床特点各异，存在性别差异，诊断无特异性实验室指标，临床需根据白塞病特点综合诊治，避免漏诊、误诊。

【关键词】 白塞病;口腔溃疡;性别;临床特点;差异

白塞病（Behcet's disease，BD）也称贝赫切特病，是以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎和皮肤损害为临床特征，也可累及多个系统的慢性、全身性、血管炎性疾病[1]。2012年Chaple Hill会议制定的血管炎分类，将BD归类为变异性血管炎[2]。BD病因和发病机制复杂，目前尚不明确，可能与遗传、免疫、环境等因素有关，微生物、吸烟和精神心理因素等对BD发病也有一定影响[3]。BD具有明显的地域性分布特点，中东、东亚、地中海地区发病率明显高于西方欧美国家，因其处于“古丝绸之路”地域，故BD又被称为“丝绸之路病”[4]。BD临床表现多样，临床特点各异，无特异性实验室指标，诊断主要依据临床特征，容易误诊误治或漏诊延误治疗。因此，研究BD患者发病规律和临床特点，可进一步加强对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2011年1月至2020年10月在兰州大学第二医院就诊的BD住院患者208例，均为甘肃籍常住居民。所有患者均符合1989年国际白塞病研究组制定的诊断标准[5]或2013年白塞病国际诊断标准[6]。排除感染性疾病（结核、梅毒、艾滋病等）、实体恶性肿瘤以及血液恶性肿瘤等可以表现为多脏器受累的其他疾病。再根据BD各临床表现特点进行鉴别诊断，排除相应疾病[1]。

1.2 研究方法 收集BD患者临床资料、人口學资料（性别、年龄、民族、地域分布、病程、住院天数、入院科室等）、病因学资料（家族史、感染史、诱因等）、首诊资料（首发症状、首诊科室、首次误诊等）、临床表现（基本症状、系统表现）、实验室检查、治疗药物等。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，采用t检验（方差不齐采用t'检验）;不符合正态分布以中位数（四分位数间距）表示，采用秩和检验;计数资料以例数（百分比）表示，采用χ2检验（或Fisher确切概率法）。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 208例BD患者中，男97例，女111例，男女比例1∶1.14。汉族191例，回族7例，东乡族7例，藏族2例，裕固族1例。发病年龄4～75岁，平均（32.86±13.11）岁;男性平均发病年龄（30.90±12.75）岁，早于女性的（34.58±13.23）岁，差异有统计学意义（P < 0.05）;发病年龄主要集中在30～40岁。病程中位数4.00年，病程≥5年者91例（43.75%）;平均住院时间（9.04±4.28）d。

2.2 可能的病因和诱因 6例（2.88%）有反复口腔溃疡家族史，18例（8.65%）有既往感染史，其中7例有结核病史（肺结核3例，结核性胸膜炎1例，颈淋巴结结核1例，腰椎结核1例，结核性盆腔炎1例）;9例有肝炎病史（乙型肝炎6例，丙型肝炎3例）;1例有EB病毒感染史，1例有高危型人乳头状瘤病毒感染史。19例（9.13%）患者发病前有诱因，其中14例发病前有受凉、感冒症状，3例发病前有劳累，2例发病前有腹泻。

2.3 首诊情况 患者首发症状有口腔溃疡（92.79%），生殖器溃疡（26.92%），皮肤病变包括结节性红斑、假性毛囊炎、皮肤针刺反应等（13.46%），眼炎包括葡萄膜炎、视网膜炎、虹膜睫状体炎等（6.73%），关节痛（3.37%），发热（6.25%），腹痛（2.88%），头痛（1.44%）等。首诊科室有口腔科（36.54%）、皮肤科（27.40%）、风湿科（13.46%）、眼科（8.17%）、妇科（4.33%）、神经内科（2.88%）、消化科（2.40%）等。患者因病情不同而首次就诊于不同等级的医疗卫生机构的不同科室，首次诊断也各不相同。误诊疾病主要为皮肤疾病、眼科疾病、消化系统疾病、风湿免疫系统疾病、耳鼻喉科疾病、呼吸系统疾病、妇科疾病、神经系统疾病、血管疾病、内分泌疾病等。

2.4 临床表现 患者收住入院科室以风湿科（60.10%）、皮肤科（17.31%）、眼科（8.17%）为主。BD患者临床表现包括基本症状和系统表现，见表1。基本症状发生率为口腔溃疡（98.56%）、生殖器溃疡（80.77%）、皮肤病变（70.19%）、眼炎（55.29%）。主要受累系统有消化系统病变包括腹痛、腹泻、消化道溃疡等（11.06%），神经系统病变包括脑膜脑炎、头痛、头晕、颅内压增高等（8.17%），关节病变包括关节痛、肿等（25.48%），血管病变包括下肢深静脉血栓、静脉血栓等（9.62%）。男性眼炎发生率明显高于女性，差异有统计学意义（P < 0.05）;且男性临床症状更重，其中3例患者失明。男性血管受累发生率高于女性，男性关节病变受累年龄小于女性，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.5 实验室检查 实验室检查结果显示，部分患者血常规指标白细胞（WBC）、血小板（PLT）升高，血红蛋白（Hb）降低;炎性指标红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）升高;免疫指标免疫球蛋白（Ig）、补体C3（C3）、补体C4（C4）升高;止凝血指标纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体升高。17例患者抗核抗体（ANA）阳性，1例患者抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，6例患者抗β2-糖蛋白1抗体（β2-GP1）阳性，2例患者抗心磷脂抗体（ACA）阳性。Hb降低比例、IgM升高比例，女性高于男性（P < 0.05）;CRP、FIB升高比例，男性高于女性（P < 0.05）。见表2。

2.6 治疗药物 治疗药物有非甾体抗炎药、糖皮质激素、秋水仙碱、免疫抑制剂（沙利度胺、环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、环孢素、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯）、植物药（白芍总苷、雷公藤）和生物制剂。使用最多的2种药物为糖皮质激素（75.00%）和沙利度胺（63.94%）。用药方案有单药治疗（免疫抑制剂、糖皮质激素）和联合用药（糖皮质激素 + 免疫抑制剂、糖皮质激素 + 免疫抑制剂 + 生物制剂、免疫抑制剂 + 生物制剂），其中糖皮质激素+免疫抑制剂方案最常用（71.63%）。

3 讨 论

BD是一种病因不明的慢性、反复性全身血管炎症性疾病，介于自身免疫和自身炎症之间[7]。BD存在地域、种族差异，临床特点不同，疾病通过反复发作和缓解而进展[8]。当患者临床表现以单一病变或单一症状为主时，极易漏诊和误诊，造成诊疗困难，病情迁延，预后不良，致残致死率高[9]。

BD發病年龄多集中于20～40岁，男性与女性发病率在不同国家、不同地区存在差异，多数国家男性多见，据报道我国以女性居多[10]。本研究30～40岁年龄段发病人数最多，男女比例1∶1.14，女性略多于男性。男性平均发病年龄早于女性，考虑可能因雌激素下调炎性基因而减少细胞浸润，抑制血管内皮细胞和中性粒细胞的炎症功能，阻止了病情进展[11]。

口腔溃疡是BD患者最常见且早期首发症状，本研究中98.56%患者有复发性、痛性口腔溃疡，临床上应注意与感染、肿瘤等可引起皮肤、黏膜病变的疾病进行鉴别。葡萄膜炎引起失明是BD最常见的致残因素，男性眼炎发生率明显高于女性，且男性患者眼炎临床症状更严重，这与国内研究[12]结果一致，临床上应注意与其他可导致眼炎的疾病鉴别，及早发现BD导致的眼部病变，积极治疗，防止严重并发症，避免致残。BD消化系统受累也称肠白塞病，本研究BD胃肠道受累发生率为11.06%，与申艳等[13-14]的研究结果一致。肠白塞病临床表现复杂多样，腹痛最常见，缺乏特异性，临床上误诊、漏诊率很高，临床诊断或疑似BD患者如有消化道症状，应尽早行内镜检查。BD神经系统受累又称为神经白塞病，神经系统受累率为8.17%，与国内研究报道一致[12]，早期诊断和治疗对于防治中枢神经系统受累、病情恶化至关重要。本研究BD血管受累发生率为9.62%，男性血管受累发生率高于女性，血管受累以男性为主，这与国内研究一致[15]。大血管受累是BD患者脏器损害的严重表现，加重了BD患者的致残、致死率，需积极重视。BD关节受累的表现不如其他炎症性关节疾病如类风湿关节炎、脊柱关节炎等突出，容易被临床医生忽视，国内一项研究结果显示，29.30%的BD患者存在关节受累[16]，本研究中25.48%的BD患者有关节受累，与其较一致。另外，本研究显示，男性关节病变受累年龄小于女性，目前国内外尚无研究提示男女患者关节病变受累年龄之间的差异，其可能与BD本身男性比女性发病年龄早有关，也可能与研究样本量有关。

BD实验室检查无特异性血清学指标，本研究结果显示，部分患者WBC、PLT、ESR、CRP、IgA、IgG、IgM、C3、C4、FIB、D-二聚体升高，Hb下降，与既往研究报道较一致[17]。血常规指标Hb下降比例，女性明显高于男性，提示女性患者更多可能存在贫血状态。CRP升高比例，男性明显高于女性，提示男性患者多处于炎症疾病活动期，病情相对较重。IgM升高比例，女性比男性高，与申艳等[18]的研究结果相同，但差异原因暂不清楚，具体机制需进一步研究。FIB升高比例，男性高于女性，提示男性患者更多出现凝血功能异常，血液处于高凝状态，能促进动脉血管粥样硬化，这与男性患者血管受累率更高相互印证。目前，BD无特异性自身抗体，虽然以往研究发现了BD多种相关自身抗体标志物[17]，但都存在一定缺陷而无法真正应用于临床。发现高特异度、高灵敏度诊断标志物仍是目前BD研究攻克的难点和重点。

BD目前尚无有效根治办法，主要治疗目的是减轻症状，防治并发症，延缓病情，改善预后。本研究中患者主要治疗药物为糖皮质激素和免疫抑制剂，使用最多的2种药物为糖皮质激素和沙利度胺，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白、注射用英夫利西单抗、戈利木单抗注射液等生物制剂也逐渐在临床中应用，取得了较好的疗效。药物治疗方案中以糖皮质激素联合免疫抑制剂最为常用。复旦大学附属华东医院提出BD分型精准治疗[19]，有较好的治疗参考价值。BD多系统受累，临床表现多样，呈典型的复发和缓解交替，眼、血管、神经和胃肠道受累者预后不佳。临床应根据患者年龄、性别、疾病类型、器官严重程度和患者意愿等病情特点进行个体化治疗，多学科协作可取得较佳疗效。

BD早期临床症状不典型，缺乏特异性实验室诊断指标和病理组织改变。患者往往因最先出现的症状而选择就诊科室，特别是单一症状或单一病变为主时，就诊于诊所或医院某一科室，出现“头痛医头、脚痛医脚”的现象，极易漏诊、误诊;当累及内脏系统时，不仅诊疗困难，而且可能延误病情，预后不良。部分患者忽视出现的不同程度的口腔溃疡、生殖器溃疡、结节性红斑等，而在系统受累后才就诊于相应专科，造成病情延误，预后不良。另外，诊所、基层医疗卫生单位、非专科医生对BD认识不充分，也是造成BD漏诊、误诊的重要原因。因此，在临床上要提高对BD的认识，详细询问患者病史、认真完成体格检查，针对一种或多种症状应系统整体考虑，注意早期识别，进行疾病鉴别诊断，并注意与多学科交流合作，共同提高BD的诊治率。

本研究通过回顾性分析208例BD患者的临床资料，总结BD患者发病规律和临床特点，加强对BD的认识。特别是目前在甘肃地区尚无较大样本的关于BD患者临床特点的研究，本研究在一定程度上可反映甘肃地区BD患者的临床特点，为甘肃地区BD诊疗提供参考。对于提高临床诊疗水平，减少误诊和误治，防治严重并发症，延缓病情，改善预后，提高患者生活质量，降低致残致死率，减轻家庭和社会负担具有一定临床意义。

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收稿日期：2021-10-14;修回日期：2021-12-01