高海拔地区血液透析患者矿物质与骨代谢紊乱的调查研究

卢莹莹 巴应贵* 尼样卓玛 贾顺莲 李元宁 马轶 张林静 万泽军 段雷鸣

1.青海大学附属医院肾病内科，青海 西宁 810000 2.玉树市人民医院肾病内科，青海 玉树 815000 3.西宁市第一人民医院肾病内科，青海 西宁 810000 4.青海省红十字医院肾病内科，青海 西宁 810000 5.青海大学附属医院血液科，青海 西宁 810000 6.青海大学附属医院心血管内科，青海 西宁 810000

慢性肾脏病矿物质与骨代谢紊乱(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)可导致患者出现骨折、血管及软组织钙化等，是尿毒症患者死亡的重要危险因素[1]，目前国内有关CKD-MBD的报道较多，但是大多数集中在平原及发达地区。本研究评估了高海拔地区CKD-MBD状况，为改善高海拔地区维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者CKD-MBD提供临床资料。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年10月至2020年10月在青海大学附属医院、青海省红十字医院、西宁市第一人民医院、玉树市人民医院进行规律MHD的患者。纳入标准：(1)透析时间≥3个月；(2)透析频率2～3次/周。排除标准：(1)急性肾衰竭；(2)合并腹膜透析；(3)合并恶性肿瘤、肝衰竭等；(4)原发性甲状旁腺功能减退或亢进者；(5)不愿参与此项调查者。

1.2 研究方法

收集患者基本资料，如年龄、性别、透析年龄、原发病、药物使用情况等。所有患者空腹抽静脉血，检测钙、磷、全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、铁蛋白、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、白蛋白(albumin，ALB)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、透析前尿素氮、透析后尿素氮等指标。对患者进行心脏彩超检查，瓣膜钙化定义为主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣瓣膜或瓣环出现≥1 mm的强回声。

参考2018年中国CKD-MBD诊疗指南[2]，相关指标控制在以下水准：(1)血磷：0.87～1.45 mmol/L；(2)血钙：2.1～2.5 mmol/L，对于ALB<40 g/L的患者进行如下校正：校正钙=血清总钙(mg/dL)+0.8×[4-血清ALB(g/dL)]；(3)iPTH：150～600 pg/mL。

1.3 统计方法

2 结果

2.1 基本资料情况

本研究共收集428例MHD患者，男性304例(71%)，女性124例(29%)，年龄19～86岁，平均年龄(54.92±13.74)岁。透析时间3～180个月，平均透析时间28.5(12，63)个月，磷结合剂使用者270例，占63.08%。原发病分布：慢性肾小球肾炎179例(41.8%)，糖尿病肾病174例(40.7%)，高血压肾损害17例(4.0%)，多囊肾15例(3.5%)，肾移植后肾衰竭10例(2.3%)，狼疮肾4例(0.9%)，其他原因29例(7.4%)。

2.2 Ca、P、iPTH、心脏瓣膜钙化分布情况

根据上述指南，血钙<2.1 mmol/L者237例(55.4%)，2.1～2.5 mmol/L者170例(39.7%)，>2.5 mmol/L者21例(4.9%)。血磷<0.87 mmol/L者17例(4.0%)，0.87～1.45 mmol/L者116例(27.1%)，>1.45 mmol/L者295例(68.9%)。iPTH<150 pg/mL者91例(21.3%)，150～600 pg/mL者255例(59.2%)，>600 pg/mL者82例(19.2%)。心脏瓣膜钙化者117例(27.3%)。

存在钙、磷、iPTH一项或多项异常及心脏瓣膜钙化，可诊断为CKD-MBD的患者共398例，占92.11%。

2.3 ALP与iPTH的关系

对不同水平iPTH的三组间ALP进行K-W检验，结果发现高iPTH组[136(97.5，234)U/L]的ALP大于低iPTH组[107(82，137)U/L]及正常iPTH组[104(85，144)U/L]，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.4 达标组与未达标组比较

将钙、磷、iPTH均达标且无心脏瓣膜钙化者设定为达标组，其余为未达标组，比较两组间资料。达标组患者钙、Hb、ALB高于未达标组，年龄、透析时间、磷、iPTH、β2-MG、ALP、透析前尿素氮低于未达标组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。两组在性别、铁蛋白、TC、TG、Scr、透析后尿素氮、尿素氮下降率、糖尿病患病率方面差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。因高原条件受限，现已完善部分患者的维生素D检测，达标组[(24.17±12.12) ng/mL]和未达标组[(20.76±8.75) ng/mL]在维生素D方面差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two

2.5 玉树组与西宁组比较

玉树组患者年龄、TG、ALB、糖尿病患病率、尿素氮下降率低于西宁组，透析后尿素氮高于西宁组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 玉树组与西宁组患者相关信息比较Table 2 Comparison of the relevant information of the patients between Yushu group and Xining

2.6 CKD-MBD的危险因素分析

以是否诊断CKD-MBD作为因变量，对患者的各项资料进行单因素分析，将具有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归方程。结果显示年龄、透析龄、ALP、钙、磷是MHD患者CKD-MBD的独立危险因素(表3)。

表3 CKD-MBD的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of CKD-MBD

3 讨论

全球居住在高海拔地区的人约有1.4亿，有研究表明高原地区CKD患病率高于平原地区[3-4]。本研究中涉及的医院处于不同海拔区域，西宁平均海拔2 260 m，玉树平均海拔4 200 m，具有一定的地域代表性。本研究中CKD-MBD患病率高达92.99%，说明高海拔地区MHD患者钙、磷、iPTH水平控制欠佳，普遍存在CKD-MBD。本研究中MHD患者原发病依次为慢性肾小球肾炎(41.8%)、糖尿病肾病(40.7%)、高血压肾病(4.0%)，与我国其他地区的调查结果基本一致[5]，表明慢性肾小球肾炎仍是我国终末期肾病的首发原因。

本研究中CKD-MBD的危险因素包括年龄、透析时间、钙、磷、ALP。随着年龄及透析时间的增加，患者的残肾功能逐渐下降，肾脏对磷的排泄功能下降，导致CKD-MBD进一步加重。本研究中有55.4%的患者出现低钙血症，在2017年KDIGO指南中提出低钙血症在治疗时应该个体化对待，对成年人需尽量避免出现高钙，儿童应将血钙维持到适合年龄的正常范围[6]。Hiyamuta等[7]发现MHD患者的猝死风险会随着磷的增加而升高。我国其他地区MHD血磷水平[6,8]低于本研究中血磷水平，其可能的原因是：①饮食是影响血磷的重要因素，青海是一个多民族组成的省份，有其独特的饮食特点，在日常饮食中摄入含磷较多的如牛羊肉、动物内脏、酥油等食物。②青海的经济发展及居民受教育程度较平原地区落后，磷结合剂的使用率(63.08%)低于我国其他地区(78.84%)[9]，部分患者缺乏对含磷食物的辨别能力。③高海拔低氧环境下人体内的促红细胞生成素会升高[10]，继而引发成纤维细胞生长因子23的升高[11]，导致骨-肾-甲状旁腺内分泌轴紊乱，此外，高海拔也可能影响1，25(OH)2D3的转化[12]。

ALP主要分布在肠道、生殖细胞、肝脏、骨，可通过水解有机磷酸酯生成磷酸盐及降低无机焦磷酸盐含量来促进钙化。肝功能正常的患者ALP水平可以反映骨ALP水平，研究表明ALP升高是iPTH升高的独立预测因子[13]，骨ALP不受肾功能的影响且浓度变化小于iPTH[14-15]，本研究中证明高iPTH组的ALP大于低iPTH组及正常iPTH组，ALP是CKD-MBD的危险因素，提示ALP或可代替iPTH作为临床上CKD-MBD的监测指标。

达标组钙、Hb、ALB高于未达标组，年龄、透析时间、磷、iPTH、β2-MG、ALP、透析前尿素氮低于未达标组，提示在监测与治疗CKD-MBD的同时，还应该注重纠正贫血、加强营养等，以便更好地管控CKD-MBD。达标组维生素D高于未达标组，但两者差异无统计学意义，可能与达标组样本量过少有关。玉树组患者年龄、TG、ALB、糖尿病患病率、尿素氮下降率低于西宁组，透析后尿素氮高于西宁组，提示玉树地区MHD患者营养状况以及透析效果较差。

综上所述，高海拔地区MHD患者CMD-MBD患病率高达92.99%，年龄、透析龄、钙、磷、ALP是其危险因素。本研究的不足之处在于缺少其他部位血管钙化等指标的收集，但数据基本能反映高海拔地区MHD患者CKD-MBD的特点，对于医务人员的临床工作具有一定的指导意义。