射频消融在心房颤动伴射血分数降低心力衰竭患者中的治疗价值的荟萃分析

徐尧 蔡衡 李洪仕

300052 天津医科大学总医院心内科

心房颤动(简称“房颤”)和心力衰竭(简称“心衰”)在临床上具有密切的联系，并可以相互影响。房颤本身可导致心衰，而心衰又可以进一步加重房颤。这两种疾病经常共同出现且拥有相似的危险因素，并且与心衰再入院、死亡、血栓栓塞等一系列不良事件相关[1]。传统药物治疗(包括节律控制和室率控制)一直是房颤伴心衰的重要治疗手段，而随着导管射频消融技术的飞速发展，射频消融治疗房颤伴心衰的作用也日益体现，2019版AHA/ACC/HRS房颤指南更新，也将症状性房颤伴射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF)列为导管消融Ⅱb类适应证[2]。近年来，多项随机对照试验(randomized controlled trials， RCTs)探讨了射频消融治疗在房颤伴HFrEF患者中的价值，并且证实射频消融治疗可以改善患者的心功能以及生活质量[3-10]。现为明确射频消融治疗房颤伴HFrEF患者是否优于传统药物治疗，我们对现有的RCTs进行荟萃分析，以期为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

系统地检索PubMed、Embase以及Cochrane图书馆建馆以来至2020年3月的评估HFrEF患者房颤射频消融治疗的RCTs研究。检索关键词为“atrial fibrillation”“catheter ablation”“heart failure”“functional capacity”“quality of life”“stroke”“hospitalization”“mortality”以及“left ventricular ejection fraction”。纳入的研究包括将房颤伴HFrEF患者随机分配至射频消融及药物治疗的RCTs研究，将综述、荟萃分析、信件、动物实验以及非RCTs研究排除。

1.2 文献筛选和数据提取

检索策略由3位作者共同拟定，两位作者对所有文章的标题和摘要进行了独立的筛查。对于纳入的研究，我们提取以下信息：作者、出版年份、研究人群、患者数量、药物使用情况、随访时间、基线心功能指标和终点指标。

1.3 文献质量评价

使用Cochrane偏倚风险评估量表和GRADE系统来分别报告每个研究的偏倚风险和结果质量。

1.4 观察指标

主要观察指标包括窦性心律维持率、全因死亡、左室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)、6 min步行试验(6 minute walk test， 6MWT)距离、心衰再入院、明尼苏达心衰生活质量评估量表(Minnesota living with heart failure questionnaire， MLHFQ)、氧消耗量(VO2)、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)以及不良事件。

1.5 统计学方法

应用Review Manager 5.3软件进行统计分析。通过固定或随机效应模型计算比值比(odds ratio，OR)、均数差(mean difference，MD)和95%置信区间(confidence interval，CI)。应用I2对异质性进行了量化[11]，定义I2<25%为具有较低的异质性，I2为25%～75%为具有中度异质性，I2>75%为具有较高的异质性。对于具有较高异质性的指标采用随机效应模型分析，对于较低的以及中度异质性的指标采用固定效应模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过系统检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆，初步检索得到189篇文献，删除重复文献，筛选标题摘要及阅读全文后最终纳入8篇文献、共1 166例患者进行荟萃分析[3-10]，其中564例患者被随机分配到射频消融组，602例患者被随机分配到对照组。

如表1所示，患者年龄为55～65岁，男性占60%～96%，基线LVEF为22%～34%，多数患有持续性房颤，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级。

表1 患者基线资料汇总

如表2所示，部分患者使用抗心律失常药，多为胺碘酮；心室率控制药物多为β受体阻滞剂和(或)地高辛。抗凝药多使用华法林，多数患者同时使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，少数使用醛固酮受体拮抗剂和利尿剂。

表2 患者用药情况

2.2 偏倚风险和质量评估

基于Cochrane和GRADE准则，所有的研究在手术操作过程中都无法实现盲法，故在实施偏倚方面均有高风险。所有研究均采用随机数法进行随机化处理，故在选择偏倚方面均有低风险。1项研究[4]在所有检查均采用盲法，4项研究[3，5，7，9]在超声心动图评估中采用盲法，故在测量偏倚方面具有中等风险。

2.3 结局和敏感性分析

2.3.1 窦性心律维持率 全部8项研究[3-10]均评估了窦性心律维持率。相较于药物治疗，射频消融治疗组的窦性心律维持率提高了16.48倍，差异有统计学意义(68.1%比18.2%，OR=17.48，95%CI：6.79～45.02，P=0.000)。漏斗图分析结果显示漏斗图的对称性较差，可能存在发表偏倚，也可能与研究的异质性较高有关。

2.3.2 全因死亡率 7项研究[3-6，8-10]评估了两组间的全因死亡率差异。相较于药物治疗，射频消融治疗组的全因死亡率降低了55%，差异有统计学意义(8.7%比17.5%，OR=0.45，95%CI：0.30～0.67，P=0.000)，且异质性低(I2=0%)。心血管原因死亡只在CASTLE AF研究[6]中报道，消融组死亡率较低(11.2%比22.3%，P=0.009)。

2.3.3 LVEF改变 全部8项研究[3-10]均评估了LVEF改变情况。其中3项研究[4，8-9]采用心脏磁共振评估LVEF，其余研究采用经胸超声心动图。相比于传统治疗方法，射频消融的LVEF提高了6.59%(95%CI：2.49%～10.69%，P=0.002)。该结果显示了较高的异质性(I2=97%)，每次排除单一研究后对荟萃的结果没有显著影响。考虑到5项研究[3-5，7，9]的超声评估采用盲法，对其进行荟萃分析后，异质性并没有显著改变(I2=91%)。

2.3.4 6MWT距离 5项研究[4-6，8-9]评估了6MWT的改变。相比于传统治疗方法，射频消融组的6MWT距离平均提高了24.18 m(95%CI：5.67 m～42.69 m，P=0.001)。该结果显示中度异质性(I2=70%)，在剔除AATAC研究[5]后，异质性显著降低(I2=0%)，但分析结果无明显改变，仍显示射频消融治疗效果优于传统治疗。

2.3.5 心衰再入院 5项研究[4-6，8-9]评估了心衰再入院率。其中AATAC和CASTLEAF研究[5-6]在结果中占较大比重。相比于传统治疗方法，射频消融心衰再入院率显著降低(OR=0.44，95%CI： 0.30～0.63，P=0.000)，异质性低(I2=0%)。

2.3.6 MLHFQ改变 4项研究[5，7-9]评估了MLHFQ的改变。通过射频消融治疗的患者生活质量评分相比传统治疗改善了-8.03(95%CI：-14.33～-1.72，P=0.01)，异质性较低(I2=33%)。

2.3.7 VO2改变 只有2项研究[3-4]评估了VO2改变。射频消融患者的VO2相比于药物治疗提高了3.17 ml·kg-1·min-1(95%CI： 1.05 ml·kg-1·min-1～5.28 ml·kg-1·min-1，P=0.003)，无异质性。

2.3.8 BNP改变 由于AMICA研究[7]和CAMERA-MRI研究[8]没有BNP改善的数据，CAMTAF研究[3]缺乏基线BNP数据，最终只纳入2项研究[4，9]进行评估，结果显示射频消融组BNP的改善更明显，但结果不具有统计学意义(MD=-97.38 pg/ml，95%CI：-238.87 pg/ml～44.11 pg/ml，P=0.18)。

2.3.9 不良事件 对于只描述手术并发症的研究，不能确定对照组是否发生不良事件，故不纳入该类研究。最终我们纳入3项研究[3，7-8]，认为射频消融和传统治疗方法在不良事件发生率方面无统计学差异(43.3%比39.5%，OR=1.29，95%CI： 0.76～2.19，P=0.34)，且无异质性(I2=0%)。

3 讨论

本荟萃分析共纳入8项RCTs研究，其中3项研究[3-4，8]将射频消融与药物控制心室率对比；2项研究[5，9]与药物节律控制对比，其中Di Biase等[5]是以胺碘酮作为节律控制方法；3项研究[6-7，10]与综合药物治疗进行对比。通过对这8项研究进行定量荟萃分析发现，射频消融可以显著改善患者的心功能和生活质量。

射频消融组的窦性心律维持率显著高于对照组，但异质性较高，可能与对照组采用不同的策略有关。既往研究认为，节律控制和室率控制在主要心血管事件及死亡率方面无统计学差异[11]，节律控制仅能降低患者的房颤负荷[12]。这可能是由于患者通过抗心律失常药来控制心律，其维持窦性心律对于死亡率的益处已被其不良反应所掩盖。而导管射频消融作为一种可规避抗心律失常药不良反应的新技术，其单独维持患者窦性心律的能力更强，本研究进一步证实了射频消融在房颤伴HFrEF患者中的价值。

在全因死亡率方面，射频消融组显著低于药物治疗组。且在每组样本量均大于100且随访时间大于24个月的3个研究[5-6，10]中，射频消融组与对照组差别更大。因此，射频消融组的远期生存率更高。在硬终点(如全因死亡率和心衰再入院率)方面，虽然多项研究对此进行评估，但结合样本量、随访时间及最初研究目的，我们认为CASTLE-AF研究对于硬终点事件的评估比较准确[消融组和药物组分别有52例(28.5%)和82例(44.6%)，P=0.006]。

LVEF、6MWT、VO2、MLHFQ和BNP等指标为患者心功能及生活质量改善的评估提供了客观证据。但由于手术操作无法进行盲法，超声心动图评估也只有部分研究实现了盲法，故存在一定的偏倚。其中LVEF的异质性较大，且无法通过剔除研究来降低异质性，我们考虑可能与不同研究采用的超声仪型号不同以及超声操作者的经验技术差异相关。

在不良事件方面，消融组与对照组无统计学差异(P=0.34)。我们认为这其中可能存在发表偏倚，部分文章只报告了手术并发症，消融组和对照组无法排除出现其他不良事件的可能。

我们纳入的研究人群为房颤伴HFrEF患者，分析结果无法扩展至所有的房颤伴心衰患者。因为射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)驱动和维持房颤的电学基质可能与HFrEF不同，其对于房颤的影响也可能不同。由于目前对于HFpEF尚无统一的诊断标准，且对于该类患者的纳入标准也不严谨。近日发表的关于HFpEF诊断方法的专家共识为不同的实验室和影像学检查的权重做了评分[13-14]，使HFpEF的诊断更加准确和清晰。另外，本研究纳入的研究大多是NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的患者，因此结果也无法扩展至NYHA Ⅰ和Ⅳ级的患者。

本研究纳入的患者大多数患有持续性房颤(81.6%)，Long等[10]认为阵发性房颤的心衰患者比非阵发性房颤的患者在LVEF、左房大小、NYHA心功能分级以及死亡率方面获益更多。该研究还对导致心衰的原因进行了亚组分析，在随访结束时，每个亚组的LVEF和NYHA心功能分级相比基线均有显著改善，并且表明心动过速性心肌病可以从射频消融中获益最多，而扩张型心肌病则获益最少。因为对于心动过速性心肌病引起的心衰，射频消融是对因治疗，可以在转复心律失常的同时改善心功能，从而有更多的获益。

本研究有一定的局限性。首先，纳入的研究中有些研究样本量过小。第二，虽然所有的射频消融都是基于环肺静脉隔离，但不同术者的手术理念和经验必然存在差异。第三，传统治疗组不同的治疗策略(节律或心室率控制)可能也有治疗效果上的差异。第四，不同研究对于心功能不全的纳入标准不同，也会使结果产生偏倚。总之，在房颤伴HFrEF患者中，相比于传统药物治疗，射频消融治疗能够显著降低房颤复发率，改善患者的心功能和生活质量，且未显著增加不良事件的发生。

利益冲突：无