rhBNP治疗急性心力衰竭的临床安全性和有效性及影响疗效的因素分析

吴文佳，陆 宁

急性心力衰竭（acute heart failure,AHF）是一种威胁生命的临床综合征，其表现为典型的心力衰竭以及疾病体征迅速发展，需要紧急治疗，相关数据调查结果显示成人心力衰竭患病率1%~2%，70 岁以上老年人患病率超过10%[1]。但是现阶段关于AHF 的发病机制仍不清楚，诱发因素错综复杂，有学者认为该病是由于患者长期处于血压升高状态，左心阻力负荷加重，进而引起冠状血管痉挛，使心肌收缩力下降并诱发心力衰竭；或贫血造成心率加快，血量代偿性增加，负荷加重，最终诱发心力衰竭[2]。目前，临床多予以β 受体阻断剂等药物治疗AHF，β 受体阻断剂能够抑制儿茶酚胺、降低交感神经兴奋来降低血压，但对心力衰竭改善效果较为缓慢[3]。重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP）是采用基因技术合成的一种多肽类药物，其进入机体后能够让交感神经的兴奋受到抑制，同时发挥扩张血管的作用[4]。相关研究发现早期给与AHF 患者rhBNP 能极大地缓解其临床症状，其机制可能是通过rhBNP结合脑利钠肽受体，从而拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，发挥排钠、利尿、扩血管作用[5]。目前，临床上普遍认为，rhBNP相较于硝普钠更能够快速缓解AHF患者的临床症状，改善心功能和血流动力学等相关指标；然而部分AHF 患者在使用rhBNP 后的临床效果并未达到预期[6]。本研究选取在芜湖市第一人民医院治疗的59 例AHF 患者为观察对象，旨在分析rhBNP 治疗AHF 的临床应用情况及影响疗效的因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年3 月-2021 年3 月在芜湖市第一人民医院治疗的AHF患者59例。纳入标准：①符合中华医学会2018 年心血管病学分会的心力衰竭学组制定相关AHF 诊断标准[7]，且经心脏超声以及实验室指标确诊；②用药的相关指征明确，无相关禁忌证。排除标准：①合并免疫、血液系统疾病；②对本次试验药物过敏；③非自愿参与本研究；④合并重要脏器功能障碍；⑤长时间服用心脏药物；⑥合并心动过缓；⑦中途退出或随访脱落。按照随机数字表法分为两组，其中对照组29 例，男12 例，女17 例；年龄51~89（79.38±8.13）岁；病程0.1~20（8.19±7.43）年；纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级Ⅲ级15例和Ⅳ级14 例。研究组30 例，男14 例，女16 例；年龄57~91（75.90±9.14）岁；病程0.1~30（9.35±7.16）年；NYHA 心功能分级Ⅲ级17 例和Ⅳ级13 例。两组患者性别等一般临床资料具有可比性（P>0.05），表1。全部患者均知情同意，并经伦理委员会批准（2019012201）。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

组别对照组研究组t/χ2值P值例数29 30性别（男/女）12/17 14/16 0.167 0.683年龄（岁79.38±8.13 75.90±9.14 1.543 0.128病程（年）8.19±7.43 9.35±7.16 0.611 0.544心功能相关分级（Ⅲ/Ⅳ级）15/14 17/13 0.145 0.703

1.2 方法 全部患者在入院后吸氧、卧床休息、纠正水电解质紊乱，根据患者病情酌情应用洋地黄（成都倍特药业有限公司，国药准字H32021538，规格0.4 mg）、利尿剂（呋塞米片:上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074，规格20 mg;螺内酯片:上海福达制药有限公司,国药准字H31020841,规格20 mg）等常规基础治疗。对照组患者持续静脉避光进行硝普钠（华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H11021635，规格50mg）24 h 滴注，起始剂量0.5g·kg-1·min-1，根据患者的具体临床情况及血压水平及时将剂量进行调整。研究组rhBNP（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033，规格0.5mg）静脉滴注，首次的负荷剂量为1.5 μg/kg，之后以0.0075 μg·kg-1·min-1连续静脉滴注，rhBNP 使用时间区分成早、晚两期，早期表示患者入院后即实施rhBNP治疗，晚期则表示常规治疗患者的临床症状并未明显改善，继而采用rhBNP治疗。其中，早期组22例，晚期组8例，两组患者rhBNP均滴注24 h。

1.3 观察指标 临床疗效[5]：根据NYHA 心功能分级进行评价，心功能改善2 级且临床症状消失，体征恢复正常为显效；心功能改善1 级且临床症状好转，体征基本恢复正常为有效；临床症状和体征均无明显改善为无效，治疗总有效率=显效率+有效率。BNP 水平：治疗前和治疗后7 d 分别取两组患者5 mL的空腹静脉血，3000 r/min离心10 min，分离血浆。应用干式快速定量心力衰竭诊断仪（美国博适公司，型号为Biosite）检测BNP 水平。 心脏功能：采用心脏超声（迈瑞彩色多普勒超声仪DCN2S，深圳迈瑞）检测两组患者治疗前及治疗后7 d的左心室的收缩末期内径（left ventricular end sys‐tolic diameter,LVESD）和舒张末期内径（left ven‐tricular end diastolic diameter,LVEDD）以及射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）。治疗前和治疗后7 d 分别取两组患者5 mL 的空腹静脉血，采用全自动生化分析仪（日本日立有限公司，型号为日立7180）检测血清中的谷草转氨酶（glutamic oxalacetic transaminase,AST）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase,LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB）、C 反应蛋白(C-reac‐tive protein,CRP)水平等情况，各个指标均实施3 次检测，取其平均值并进行记录。不良反应：两组患者在用药期间出现的恶心、呕吐、肠胃功能异常等不良反应。将研究组治疗显效、有效的患者纳入有效组，治疗无效的患者纳入无效组，分析rhBNP 治疗AHF疗效的影响因素。

1.4 统计学处理 应用SPSS18.0 数据软件，计数资料用率［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（）表示，两组间的比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。采用logistic 回归模型分析rhBNP 治疗AHF 疗效的影响因素，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗有效率和BNP 水平比较 研究组治疗有效率（80.00%）高于对照组（51.72%），差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前BNP 水平无统计学差异（P>0.05），治疗后，两组患者BNP 水平均下降，且研究组变化幅度高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），表2。

表2 两组BNP水平和治疗有效率比较

2.2 治疗前后心功能比较 两组患者治疗前LVESD、LVEDD、LVEF 均无统计学差异（P>0.05），治疗后，两组患者LVESD、LVEDD 指标均降低，而LVEF指标升高，且研究组变化幅度均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。表3。

表3 心功能比较（±s）

表3 心功能比较（±s）

与同组治疗前比较，*P<0.05

组别对照组（n=29）研究组（n=30）t值P值LVESD（mm）?治疗前52.67±4.65 52.08±5.63 0.438 0.663治疗后43.29±5.33*36.36±4.89*5.522<0.001 LVEDD（mm）治疗前60.05±8.15 60.17±4.56 0.070 0.944治疗后53.58±5.63*43.58±4.89*6.127<0.001 LVEF（%）治疗前38.09±7.29 39.61±4.35 0.976 0.333治疗后41.82±4.81*54.42±7.39*6.860<0.001

2.3 治疗前后心肌酶谱、CRP比较 两组患者治疗前心肌酶谱、CRP均无统计学差异（P>0.05），治疗后，两组患者心肌酶谱、CRP指标均下降，且研究组变化幅度均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。表4。

表4 治疗前后心肌酶谱、CRP比较（±s）

表4 治疗前后心肌酶谱、CRP比较（±s）

与同组治疗前比较，*P<0.05

组别对照组（n=40）研究组（n=40）t值P值AST（mmol/L）治疗前116.86±8.67 117.60±11.90 0.214 0.831治疗后86.63±8.30*62.25±7.61*2.507 0.014 LDH（mmol/L）治疗前270.63±25.29 271.60±25.42 0.765 0.446治疗后180.16±17.38*124.23±21.64*4.794<0.001 CK-MB（mmol/L）治疗前325.49±48.00 329.67±36.13 0.744 0.459治疗后200.60±29.96*135.95±17.31*6.083<0.001 CRP（mmol/L）治疗前16.66±2.18 17.03±1.65 0.276 0.783治疗后12.91±0.80*9.38±0.98*2.141 0.035

2.4 治疗期间不良反应发生率比较 研究组治疗期间不良反应发生率（41.38%）明显低于对照组（6.67%），差异有统计学意义（P<0.05）。表5。

表5 两组患者治疗后不良反应发生率比较[n(%)]

2.5 有效组和无效组患者的临床特征比较 根据研究组治疗效果将显效和有效的24 例患者作为有效组，无效的6 例患者作为无效组。两组患者的性别、年龄、病程、心率、收缩压、舒张压、AST、LDH、CK-MB、CRP、LVESD、LVEDD、LVEF 水平等资料比较均无统计学意义（P>0.05）；而BNP 和rhBNP 使用时间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。表6。

表6 有效组和无效组患者的临床特征比较

2.6 rhBNP 治疗AHF 疗效的影响因素分析 受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线分析发现，BNP在rhBNP治疗AHF疗效中的曲线下面积为0.887，截断值为1278.57 ng/L，灵敏度为65.35%，特异度为91.28%，图1。本研究中rhB‐NP使用时间分为早期和晚期，将其赋值为早期=0、晚期=1，纳入单因素分析具有统计学差异的因子作为自变量，以是否影响患者的疗效为因变量，采用二元logistic 回归模型分析，结果发现BNP 水平升高和rhBNP 晚期使用是影响AHF 患者采用rhBNP治疗效果的独立危险因素（P<0.05）。表7。

表7 rhBNP治疗AHF疗效的影响因素分析

图1 rhBNP治疗AHF疗效的ROC曲线

3 讨论

AHF 作为心血管疾病中较为常见的一种具有复杂发病机制的临床综合征，其死亡率高，病因多样，临床治疗难度较大[8]。随着我国社会人口不断老龄化，AHF 患者日益增加，患者大多因心输出量减少、血氧无法满足身体需要，容易造成死亡。药物治疗仍是现阶段AHF主要的治疗手段，其中硝普钠等传统药物可改善AHF 患者的血流动力学和液体潴留等临床症状，然而该药无法有效的抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋性，导致临床疗效有限[9]。相关研究发现，AHF 患者随着疾病的不断发展，其心室肌细胞产生的BNP不断增加，从而发挥心脏自救的作用，但其BNP 水平无法达到很好的排钠、扩张血管的目的[10]。rhBNP的活性以及氨基酸排列方式和BNP 类似，能够作用于血管平滑肌，加速血管扩张，从而发挥改善血流动力学，降低肺循环压力的效果；同时，rhBNP 还能够让肾小球滤过功能增强，加速机体排钠，从而降低患者的心脏负荷[11]。

本研究发现，研究组治疗有效率高于对照组，且研究组治疗后的心功能指标均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。说明rhBNP 在治疗AHF方面具有更好的疗效。其原因可能是硝普钠虽然能很好的扩张血管，缓解患者的心脏负荷，然而其在改善呼吸困难、血流动力学、心肌重构等方面效果并不佳；而rhBN 不仅能够很好地利尿、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋性、扩张血管等效果外，还可以一定程度上延缓心室重构，抑制心肌纤维化，从而改善心功能，因此治疗AHF 疗效要优于硝普钠[12]。Peng Y 等[13]研究发现rhBNP能够促进AHF 患者的排尿，减轻炎症反应，迅速缓解临床症状，且不会出现明显的不良反应。张烜舜等[14]分析rhBNP 对治疗AHF 患者的临床疗效，结果发现和常规治疗比较，rhBNP 在改善心功能指标方面的效果明显更优。

相关研究发现AHF 患者发病期间体内会分泌大量的CRP等炎性因子，诱导心肌细胞的功能异常，这些均与心室重构关系密切。AST、LDH 和CK-MB等心肌酶谱水平可以精确地反映细胞膜的通透性和心肌缺血性的损伤情况，因此心肌酶谱水平在评估AHF 患者治疗效果评价及其预后评估中意义重大。本研究发现治疗后，两组患者心肌酶谱、CRP指标均下降，且研究组变化幅度均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。这提示rhBNP能够很好的改善AHF 患者的心肌酶谱及炎症因子。李娜等[15]研究亦发现rhBNP 可显著改善AHF 患者的血清炎症因子水平。孔海英等[16]研究发现rhBNP治疗可一定程度上降低老年急性失代偿期心力衰竭的心肌酶谱水平。Li 等[17]分析rhBNP 在心肌损伤的保护作用中发现rhBNP 可明显降低急性一氧化碳中毒患者的心肌酶谱水平。研究组治疗期间不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。说明了rhBNP具有较高的安全性。

接下来分析AHF 患者采取rhBNP 治疗效果的影响因素，结果发现BNP≥1278.57 ng/L 和晚期rh‐BNP 使用均是影响到AHF 患者采用rhBNP 治疗效果的独立危险因素（P<0.05）。其造成的可能原因是BNP 浓度上升，AHF 患者的病情逐步严重，发生不良预后的风险快速上升[18]。此外，早期rhBNP 的使用能够很快的将患者心肌细胞膜的K+通道打开，提高心输出量，缓解其临床体重，减少机体进一步损伤心肌细胞，让患者的心功能改善情况更为显著，进而提高AHF 患者临床疗效[19]。许今兰等[20]研究发现，早期使用rhBNP 可以有效的将AHF 患者远期预后改善，降低患者的远期病死率。然而，本研究由于选取的样本量较少，无法更全面的分析AHF患者经过rhBNP治疗后的临床疗效危险因素；后期可扩大样本量，并对患者进行长期随访，进一步分rhBNP治疗AHF疗效的影响因素。

综上所述，rhBNP治疗AHF具有较高的临床安全性和有效性，且rhBNP 应用时机和患者治疗前BNP水平均对治效果具有明显影响。