新型冠状病毒肺炎用药规律分析

★ 薛寒 余冰倩 周贤梅（南京中医药大学附属医院 南京 210009）

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是一种急性呼吸道传染病，由新型冠状病毒（severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2）感染人体所致，临床上以发热、乏力、干咳为主要症状，少数患者可见鼻塞、咽痛、腹泻等症状［1］，该病传染性强，后期可发展为急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭等危重症，目前尚无能明确治疗新型冠状病毒肺炎的特效药，各类西药均以对症支持治疗为主，中医药在治疗方面发挥了独特优势［2］。目前全国23个省、直辖市及自治区颁布了中医药治疗新型冠状病毒肺炎的相关政策文件，国家《新冠肺炎诊疗方案（试行第三至七版）》均将中医药治疗方案纳入，多项临床试验表明中医药疗效显著［3］，更有调查结果提示新型冠状病毒肺炎治愈率与中医治疗参与率可能呈正相关［4］。

新型冠状病毒肺炎属中医“疫病”范畴，《素问遗篇·刺法论》首次提出疫病之名，“帝曰：余闻五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似”，并提出疫病之毒气是由“天牝”而来，“天牝”指鼻。《温疫论》云：“此气之来无论，老少强弱，触之者即病，邪自口鼻而入”。古籍中指出疫病是邪气经口鼻侵入后发生，人群普遍易感，这与新型冠状病毒肺炎主要经呼吸道传播、传染性强相应。《素问遗篇·刺法论》云：“四时不节，即生大疫。”《三因极一病证方论》云：“夫疫病者，四时皆有不正之气，春夏有寒清时，秋冬亦有暄热时……谓之天行是也。”吴鞠通言：“冬温者，冬应寒而反温，阳不潜藏，民病温也。”均指出疫病的发生与季节气候失常有关，但目前该疾病的病因病机尚处在研究阶段，各方认识仍不统一，本研究拟通过分析有确定疗效方剂的药物组成，以药测证，推断病机，并对组方规律进行数据挖掘，以期为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“新型冠状病毒”为关键词进行检索，检索数据库包括中国知识资源总库（CNKI）、万方学术论文总库，人工阅读摘要，筛选出有中医治疗的文献。时间范围为建库时间至2020年3月29日。

1.2 纳入标准 （1）选取文献均为临床病例报道；（2）所有病例均明确诊断为新型冠状病毒肺炎；（3）有明确的中医组方；（4）文中明确表明治疗有效。

1.3 排除标准 （1）非临床病例报道，如理论探讨、文献挖掘等；（2）治疗效果不明确或不佳。

1.4 数据处理 提取纳入文献中的中药方剂，将具体药物录入Excel 2019建立数据库，药物名称、性味及归经依据《中国药典》2015年版进行规范。运用Excel 2019进行频次统计，运用SPSS Clementine 12软件对数据库中的药物进行Apriori关联分析。药对统计预设条件为最低支持度8.0%，最小规则置信度85%，药团统计预设条件为最低条件支持度35%，最小规则置信度85%，最大前项数为5。

2 结果

2.1 文献检索结果 依照设定的检索范围共检索出文献2 550篇，其中与中医有关的有322篇，通过阅读标题及摘要，依据本研究纳入与排除标准，最终纳入12个临床研究，共涉及28个方剂，包含98味药物，累计频次338次。

2.2 用药频次统计 频次大于5的药物有19味，分别为：白术（19次），苍术（17次），柴胡（17次），陈皮（12次），茯苓（12次），甘草（12次），桂枝（12次)，厚朴（10次），黄芩（9次），藿香（8次），姜半夏（8次），苦杏仁（8次），连翘（7次），麻黄（6次），羌活（6次），生姜（5次），生石膏（5次），薏苡仁（5次），浙贝母（5次）。见图1。

图1 高频药物

2.3 药物性味统计 分别对纳入研究所涉及药物的性味进行统计，药味结果如下：苦（170次，50.30%），辛（159次，47.04%），甘（121次，35.80%），淡（24次，7.10%），酸（4次，1.18%），咸（2次，0.59%），涩（2次，0.59%）。药性结果如下：温（158次，46.75%），寒（108次，31.95%），平（66次，19.53%），热（3次，0.89%），凉（2次，0.59%）。见图2-3。

图2 中药药味统计分析

图3 中药药性统计分析

2.4 用药归经统计 对纳入研究涉及药物的归经进行统计，结果如下：肺（211次，62.43%），脾（143次，42.31%），胃（112次，33.14%），心（96次，28.40%），肾（74次，21.89%），肝（71次，21.01%），大肠（63次，18.64%），膀胱（50次，14.79%），胆（36次，10.65%），心包（19次，5.62%），小肠（15次，4.44%），三焦（13次，3.85%）。见图4。

图4 中药归经统计分析

2.5 用药功效统计 依据人卫版“十三五”规划教材《中药学》对纳入研究设计的药物进行分类统计，共有16类药物，结果如下：解表药（72次，21.31%），清热药（53次，15.68%），化痰止咳平喘药（51次，15.09%），化湿药（41次，12.13%），补虚药（39次，11.54%），利水渗湿药（28次，8.28%），理气药（17次，5.03%），活血祛瘀药（8次，2.37%），温里药（7次，2.07%），驱虫药（5次，1.48%），开窍药（4次，1.18%），泻下药（3次，0.89%），祛风湿药（3次，0.89%），安神药（3次，0.89%），收敛药（2次，0.59%），平肝息风药（1次，0.30%）。见图5。

图5 中药功效统计分析

2.6 用药关联性分析 共提取核心药对11对，核心药团4项，见表1-2。高频药物（频次≥5）关联网络化展示见图6。

表1 核心药对

表2 核心药团

图6 药物间关联度网络化展示

3 讨论

3.1 病因病机分析 新型冠状病毒属于β属冠状病毒，基因结构与SARS-CoV及MERS-CoV均不同，此前未被人类发现，目前没有针对该病毒的特效药，疫苗也在紧锣密鼓地研发之中，应用于临床的时间尚无定数。中医治疗讲究司外揣内，以常衡变，病因虽有千百种，但人体患病后的表现是有一定的相似性与规律性，这是中医诊断及治疗的着眼点。徐灵胎在《伤寒论类方》中说：“方之治病有定，而病之变迁无定，知其一定之治，随其病之千变万化，而应用不爽。”随证治之，是中医学的核心，也是中医学与现代医学最主要的区别，更是其优势所在。随着认识的不断深入和临床经验的不断积累，中医治疗也频传捷报。依据“受本难知，发则知之”的原则，中医在临床中主要通过观察病人发病时的不适症状，司外揣内来辨证论治。龚雪等［5］对重庆市225例新型冠状病毒肺炎病例进行分析，发现最常见的症状是咳嗽、发热、不寐、咳痰、纳差、乏力，归纳核心病机为“湿、热、毒、虚”。张侠等［6］对南京地区42例新型冠状病毒肺炎病例进行观察，发现主要症状为咳嗽、发热、肌肉酸痛、咯痰、汗出、口渴、疲劳乏力等，舌象以红舌为主，薄、白、腻苔多见，归纳本病病机主要为“湿、温、虚”。本研究通过对治疗新型冠状病毒肺炎有效方药的分析，以药测证，来推测该疾病的病因病机，以期为临床辨证施治提供一定的参考依据，也可与目前相关临床报道进行相互验证，提高辨证准确性，增进对该疾病的认识。本研究对所有相关药物的性味及功效归经进行统计，结果显示性味方面，以温、寒、平、苦、辛、甘的药物频次最高；归经方面，肺经药物频次居首，其次为脾胃，其他各脏腑药物均有所涉及；功效方面，解表、清热、化痰止咳、化湿及补虚功效的药物频次远高于其他。从性味来看，温性与寒性药物频次相当，《内经》云：“热者寒之”，寒性药物主要针对热邪。《伤寒论》云：“病痰饮者，当以温药和之”，痰饮属湿邪，湿为阴邪，重着黏滞，得温则行，所以温性药物主要针对湿邪。苦能清热，能燥湿；辛能发散，也说明本病以热、湿为主。甘能补虚，临床疲劳乏力者也较多见，说明正虚在本病的发病机制中也占有一定的地位。从药物功效方面分析，解表、清热、化痰、化湿及补虚功效药物频次最高，可见大部分患者病位在表，病机以“热、痰、湿、虚”为主。从纳入药物归经来看，肺经居首，其他脏腑均有涉及，说明本病主要病位在肺，但可影响全身。从目前报道看，新型冠状病毒主要引起肺部炎症，表现为气喘、咳嗽、呼吸困难，重症患者有呼吸衰竭，部分患者也可表现出腹泻等消化系统症状，病情持续进展可致全身多脏器衰竭，这与本研究结果相同［6-7］。研究还显示解表药频次最高，说明大部分患者的病位在表，症状较轻，这也与目前国家卫生健康委员会的统计相符合［8］。综上，本研究认为新型冠状病毒肺炎病位主要在肺，重症患者可涉及心、脾、肾，病机主要为湿热搏结，本虚标实。

3.2 药物关联规则分析 关联规则挖掘是数据挖掘的一个重要研究领域，Apriori关联规则挖掘算法是其中最常应用的一种，在中药复方规律研究中具有明显优势，可以客观地总结出方剂配伍规律［9］。本研究基于Apriori模型算法对高频药物（频次≥5）进行关联规则挖掘，提取出11对核心药对，其中5项均为麻黄相关配伍。吉益东洞《药征》谓麻黄主治喘咳、水气，旁治恶风、无汗、身痛、骨节痛［10］。《神农本草经》记载麻黄：“主中风、伤寒、头痛温疟，发表，出汗，去邪热气，止咳逆上气，除寒热，破症坚积聚。”后世认为麻黄辛、微苦、温，归肺、膀胱经，能发汗解表、宣肺平喘、利水消肿。麻黄-桂枝、麻黄-杏仁、麻黄-甘草，以上三个药对相合为麻黄汤。《伤寒论》记载麻黄汤主治：“太阳病，头痛、发热、身疼、腰痛、骨节疼痛、恶风、无汗而喘者”，以上症状均与目前新型冠状病毒肺炎的临床表现高度符合，临床采用麻黄汤为基础方治疗该病必能收到良效。麻黄-杏仁、麻黄-石膏及麻黄-甘草三个药对相合为麻杏石甘汤，该方出自《伤寒论》，主治汗出而喘，无大热者，其中麻黄与杏仁一宣一降，石膏甘寒，清热泻火、除烦解渴，后世多用此方治疗肺热咳喘，疗效确切。新冠病毒肺炎诊疗方案中推荐的清肺解毒汤与钟南山等研究表明有抗新冠病毒作用的莲花清瘟胶囊，组方中都有麻杏石甘汤，可见该方在治疗新冠病毒肺炎中的疗效是得到专家共识的［11］。

在对核心药团的分析中，本研究共提取4个核心药团，其中最主要为柴胡-麻黄-甘草与麻黄-甘草-杏仁两个基团。柴胡味辛、苦，性微寒，归肝、胆、肺经，功能疏肝解郁、和解少阳、退热截疟。柴胡与甘草是小柴胡汤的核心药物，《伤寒论》记载小柴胡汤种种加减法，其中柴胡与甘草不曾变化。孙凯滨等研究表明，小柴胡汤在阻断入侵途径、抑制炎症风暴、调节机体免疫等多方面发挥治疗新型冠状病毒肺炎的作用［12-13］。

4 结语

本研究通过对有效治疗新型冠状病毒肺炎药物的分析，推测本病病位主要在肺，重症患者可涉及心、脾、肾，病机主要为湿热搏结，本虚标实。同时在对核心药对及药团的分析中发现，麻黄汤、麻杏石甘汤及小柴胡汤治疗该疾病的有效率较高，值得临床推广。本次抗疫，中医药的疗效有目共睹。目前新冠疫情已经在全球蔓延，也希望中医能进一步发挥其优势。