加味活络效灵丹促进空腔脏器肿瘤排出体外的理论与机制探讨

★ 李志明 姜家旺 周瑞生 黄琳 赵秋萍 谢晓彤 周岱翰（.江西中医药大学附属医院 南昌 0006；.江西中医药大学 南昌 0004；.广州中医药大学 广州 50006）

恶性肿瘤是危害人类生命健康的重大难治疾病之一，在中国恶性肿瘤居死亡原因第二位，仅次于心血管疾病［1-2］。目前治疗恶性肿瘤的主要手段有：手术、放疗、化疗、靶向、免疫及中医药。除手术外，我们的治疗手段主要是在体内将肿瘤细胞灭活，使肿瘤缩小乃至消失。而如果能将肿瘤直接排出体外，在某种程度上，可能会节约更多的医疗资本并有希望提高临床疗效。临床上确有此类案例的零星报道，如肺癌患者楼某在服用新药BLU-667（Pralsetinib）2 月余后，时常会直接咳出一些坏死的肿瘤组织，累计有五六十块组织，而后症状得到了极大的缓解［3］。有没可能探索出某些方法，将某些肿瘤通过人体天然腔道直接排出体外？中医防治疾病一直强调“因势利导”“给邪以去路”，《黄帝内经》曰:“其高者，因而越之；其下者，引而竭之”，通过吐、下、通络等法排出肿瘤有理论支持。并且在笔者的临床实践中，出现了多例排出肿瘤的案例。

1 前期临床实践中运用活络效灵丹加味纯中医治疗多例恶性肿瘤患者排出肿瘤组织

病例一：杨某，女，2020年4月14日首诊，57岁，发现多发肺转移瘤3个月。2018年10月子宫内膜肉瘤行子宫及附件切除病史。中医四诊：精神可，反复咳嗽，间中咯少量血丝痰，胸闷，舌淡苔白，舌下络脉稍迂曲，脉沉。胸部增强CT：提示肺内多发转移瘤。诊断：结合病史，考虑子宫内膜肉瘤肺转移。处理：行纤支镜，镜下未发现肿瘤，无法取组织活检，穿刺活检亦较困难。辨证为气滞血瘀，聚久而酿生肿瘤，瘀血阻滞血液不能正常循行于脉道而咳血。基于此病机治病思路为见咳不止咳，见血反活血，故治用张锡纯的活络效灵丹。此方用药四味：乳香、没药、丹参、当归，四药均有活血功效，乳香、没药行气，以活血；丹参、当归补血以活血。张氏认为用此方“凡病之由于气血凝滞者，恒多奇效”，而张氏首用此方原为治癥瘕，有一个三十来岁的患者，因心中惊恐忧虑，晨起冒寒而出现脐部忽结癥瘕，渐长而上至心口，且逐渐硬如石，张氏认为此病得来虽怪，不外气血凝滞，处此方连服10剂而消［4］。癥瘕是中医术语，指有形之结块，可以是各种良恶性肿瘤。此方笔者在临床多用，对于麻木疼痛每有良效，结合张氏治疗癥瘕经验，遇此例气血凝滞患者，患者有少量出血倾向，正是邪有外出之征兆，此方立现脑际。用药后患者自觉有时胸闷加重，考虑活血之力不足，不足以祛邪外出，故逐渐加入三棱、莪术、三七、水蛭，至2020年6月21日（中医治疗2月余）患者在家中忽感胸闷难受，剧烈咳嗽后，咯出一大小约2.6 cm×0.6 cm×0.5 cm组织，隔日送检病理表明为低分化子宫内膜肉瘤，复查胸部CT提示近纵膈一个转移灶几乎消失。继续服用上方加减，其后仍反复咯出肿瘤组织总计多达10余次，多次病理均提示子宫内膜肉瘤（见图1-6），CT提示相应部分病灶缩小或消失。嘱患者每月复诊2次,每次中药14剂,守上方随症加减。从发现肺转移后已存活1年余，日常生活完全自理，精神状态良好。后临床上有意识地采用此方加减治疗，又出现了排出肿瘤组织的病例。

图1 2020年6月21日第1次咯出组织

图2 2020年7月19日第2次咯出组织

图3 2020年7月27日第3次咯出组织

图4 2020年9月11日第4次咯出组织

图5 2020年11月26日第7次咯出组织图

图6 2021年4月5日第9次咯出组织

病例二：邓某，女，54岁，直肠癌，肿瘤距离肛门3 cm，因宗教信仰拒绝手术，于2020年7月20日首次于我处就诊。中医四诊：精神可，腹痛，肛门坠胀，便血，舌质淡苔薄白，舌下络脉迂曲，脉沉。辨为气血瘀滞，气血运行不畅，日久凝结成块，脉络瘀阻，不通则痛；气血瘀滞，血液不循常道而便血。治疗思路同上，肛门坠胀、便血都是邪有出路的表现，故见血反活血，遂在活络效灵丹基础上加破血行气之三棱、莪术，搜剔通络之土鳖虫、蜈蚣等虫类药加强活血通络之力。2020年7月29日患者诉肛门坠胀加重，考虑活血通络之力不足，邪气难以达外，在后续治疗中逐渐加入水蛭、天龙，并加大蜈蚣用量以助化瘀通络之力。国医大师周岱翰十分善用虫类药物治疗恶性肿瘤，周师认为虫类物性灵流通，擅走窜，能够攻坚化积，松透病根［5］。对于这种气血瘀滞的肿瘤患者患者，使用虫类药促使其能够透邪外出，故用之。在后续治疗中患者反复解出肉状物，嘱患者每月前来复诊。目前已纯中医治疗7月余，至2020年5月17日复诊患者病情平稳，仍以活络效灵丹为基础方加虫类药等治疗。

上述的两个病例虽是不同部位的空腔脏器恶性肿瘤，但辨证均为气血瘀滞，故治疗上都以活络效灵丹为基础方加减，达到活血通络、给邪出路的作用，此即异病同治之义。空腔脏器包括鼻、咽、气管、肺、食道、胃肠、肾、膀胱、子宫和阴道，空腔脏器的特点是中心有一个空腔与外相通，并有内容物向外排泄。此类肿瘤特点是空腔器官内膜常发生糜烂、溃疡、出血等，有可能将肿瘤组织从空腔排出体外。清代名医周学海《读医随笔》有云：“凡治病，总宜使邪有出路。宜下者，不泄之不得下也；宜外出者，不散之不得外出也。”肿瘤这类有形之邪，很难完全把形体气化消散，对于空腔脏器肿瘤，针对肿瘤血瘀的病机，采用活络效灵丹加味化瘀通络，给邪以出路，因势利导或从上窍咽喉而出，或从下窍魄门而出，是中医“因势利导、通因通用”治疗思路在防治肿瘤的创新探索。然而机体排除肿瘤组织的机制尚不明确，中医药配伍规律仍待探索，值得进一步深入研究。

2 化瘀通络法促进或抑制肿瘤转移

中医古籍中的“癥瘕”“积聚”“石岩”等与现代肿瘤相似,许多古代医家认为血瘀是形成癥瘕积聚的关键。清代名医唐容川的《血证论》中就记载到：“瘀血在经络脏腑之间，则结为瘤瘾，瘕者或聚或散，气为血滞，则聚而成形。”现代研究从血液流变学角度证明了恶性肿瘤患者多易发生血栓和微循环障碍，这与中医血瘀的特点不谋而合［6］。李宝石等［7］的研究表明活血破瘀药莪术能够调控VEGF信号通路,从而抑制肿瘤细胞的转移并能诱导其凋亡。郭婷婷等［8］发现姜黄素能够抑制肿瘤复发和转移，机制在于能够抑制恶性肿瘤的上皮间充质转化、血管生成和血管生成拟态等。孙满强等［9］运用高剂量的活血化瘀药对肺癌小鼠的肿瘤生长进行研究,结果表明活血药对肿瘤的转移具有促进作用,可能与活血化瘀药能够调控Twist和VEGF-A蛋白的表达有关。此外还有文献表明大量的运用活血化瘀药可能会引起微血管内皮受损,影响了血小板对血管内皮的营养供应,进而破坏了血管完整性导致肿瘤细胞更加容易转移［10］。罗琴琴等［11］将古籍与现代文献研究文献相结合认为活血化瘀法具有促进和抑制肿瘤转移的两面性，大剂量活血药易致癌细胞脱落，小剂量可以抑制肿瘤转移，临床之中应注意化瘀药用法用量的选择。张培彤等［12］通过观察活血化瘀药对人肺癌细胞粘附和侵袭的影响，证明了活血化瘀药对肿瘤细胞的侵袭和转移具有抑制和促进的双向作用。

由此可知，目前关于活血化瘀对肿瘤影响的研究是有矛盾的。大剂量活血化瘀药短期冲击进入机体，可能容易引起肿瘤细胞脱落而促进转移。基于临床小剂量活血药物长期服用排出肿瘤组织的实践经验，猜想其作用机制与改善肿瘤缺氧微环境、抑制肿瘤血管生成、降低肿瘤组织粘附性有关，具体如下文所述。

3 活络效灵丹在肿瘤中的应用

活络效灵丹出自于近代中西医结合汇通学派代表医家张锡纯所著的《医学衷中参西录》，方由当归（五钱）、丹参（五钱）、生明乳香（五钱）、生明没药（五钱）四味药组成，具有活血化瘀、通络止痛的功用。国医大师周仲英教授认为恶性肿瘤是由脏腑功能失调、气血瘀滞酿生癌毒所致，对于证属瘀毒内蕴的恶性肿瘤常用活血化瘀的活络效灵丹加减治疗［13］。何世东教授认为治癌要恢复人体内气血阴阳的平衡状态，改变产生癌细胞的“癌环境”，从而控制肿瘤的转移扩散，对于气血瘀滞类型的患者亦常采用活血化瘀的活络效灵丹加减治疗［14］。此外，活络效灵丹在缓解癌性疼痛方面也应用十分广泛，杜亚青［15］运用活络效灵丹辨证加减治疗中重度癌性疼痛的研究表明其能够有效减轻癌症患者的疼痛,改善疼痛导致的影响,作用机制与降低前列腺素E2（PGE2），升高β-内啡肽（β-EP）有关。现代药理研究表明丹参的主要成分由亲水性的酚酸和亲脂性的丹参酮构成，这两种物质有多种生物活性，例如抗氧化应激，抗血小板聚集，抗炎等。最近的研究数据表明，其亲脂性的丹参酮，在体外和体内均表现出了有效的抗癌活性，也有报道表明亲水性的酚酸也存在抗癌作用［16］。正丁基苯酞（Butyl phthalide，BP）是从当归提取物中分离得到的一种天然化合物，已有报道其对多种肿瘤细胞具有抗肿瘤活性，包括胃、肺癌和肝癌等［17-18］。BP的作用机制有下调S期激酶相关蛋白（Skp2）的表达，导致p16和p21表达增加，从而导致肿瘤衰老和细胞周期G0/G1停滞；调节线粒体依赖和内质网应激途径，导致细胞凋亡等［19-20］。陈珊珊等［21］对西黄丸组成进行肿瘤细胞株体外增殖试验，结果表明乳香和没药这一活血化瘀的药对与西黄丸的抑瘤作用关系密切，可能是其抑瘤作用的主要成分。通过网络药理学对乳香-没药药对药效机制的研究发现蛋白激酶B1（AKT1）是主要的作用靶点［22］，蛋白激酶B（protein kinases B，PKB）作为信号转导通路的重要调节因子，能够调节细胞代谢、细胞周期，促进细胞生长和增殖并抑制细胞凋亡的作用［23］。尽管活络效灵丹在临床中治疗辨证属于血瘀类型的恶性肿瘤运用广泛，活络效灵丹的所用组成药物均也已被证实存在抗癌作用，但只限于丹药或者药对的研究，但活络效灵丹全方对于肿瘤的整体作用机制尚无研究。

4 肿瘤缺氧微环境、肿瘤血管生成及肿瘤组织粘附性与肿瘤的生成转移密切相关

肿瘤缺氧微环境（TME）被认为是实体瘤形成的一个标志，能够导致有利于恶性肿瘤细胞发生、存活和增殖的生物合成途径的改变［24-25］。在缺氧肿瘤微环境内，低氧环境有利于肿瘤细胞的代谢重编程，从而影响肿瘤浸润性免疫细胞的生物学特性［26-27］。而缺氧诱导因子1-α（hypoxia inducible factor1-α，HIF-1α）是缺氧细胞产生的关键，通过检测缺氧诱导因子-1α的表达情况，能够用来证实肿瘤缺氧微环境的存在［28］。在缺氧条件下,表达增高的缺氧诱导因子家族,能够促进肿瘤及其微环境分泌多种促血管生成因子,促使了异常血管的形成;此外巨噬细胞、嗜中性粒细胞向促瘤表型转化的过程,会影响T细胞和自然杀伤细胞的功能,导致肿瘤细胞的免疫逃逸［29-30］。因此，缺氧时异常血管的生成和免疫细胞向促瘤表型的转化在肿瘤转移中意义重大，促进了肿瘤的转移。新血管的形成，又称为肿瘤血管生成，是肿瘤进展的必要条件，肿瘤血管生成为肿瘤组织提供营养和氧气的同时，也为肿瘤细胞的转移提供了途径［31］。在微观层面上，原发肿瘤的新血管生成，通过渗漏性血管生成微血管的肿瘤细胞浸润，微循环中的阻滞和粘附，与微血管壁的相互作用增加微血管的通透性，向临近器官的渗入以及异物的存活和增殖是肿瘤生长和转移的关键步骤［32］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血 管 生 成 素（Angiogenin，Ang）等的表达增高,是导致血管生成迅速、促进肿瘤生长的主要原因。VEGF功能强大,能够使血管通透性增高、促血管支持物生成及血管内皮细胞增殖,进而促进肿瘤血管生成［33］。VEGF表达增高可促进血管内皮细胞有丝分裂、新生血管生成。此外，VEGF还可以以自分泌的形式促进肿瘤细胞生长。Ang是一组内分泌性的细胞因子，在血管重塑、肿瘤的发展等过程中发挥重要作用［34］。Ang又分为Ang-1、Ang-2等，Ang-1依靠激活其受体酪氨酸激酶Tie-2进而抑制了内皮细胞的凋亡，促进内皮细胞出芽、迁移和趋化，而Ang-2具有抑制Ang-1的作用［35-36］。研究指出，肿瘤粘附在增强肿瘤的侵袭性和远处转移中起重要作用［37］。肿瘤细胞的黏附功能在肿瘤发生和发展的过程中有两方面的作用：一是肿瘤细胞需要从原先的附着物上分离脱落；二是肿瘤细胞又需要依靠细胞与细胞外基质的黏附作用才能实现对细胞外基质的浸润。肿瘤细胞在不断的的黏附接触与解除的过程中产生了转移的推动力［38］。肿瘤细胞的黏附能力发生变化多是由于肿瘤细胞表面的黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）异常表达导致［39］。Zhou K等［40］发现癌症相关成纤维细胞分泌的血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）通过AKT和MAPK信号传导增强肺癌细胞的生长和侵袭。细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）是免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白成员，Yang M等［41］发现ICAM-1的丢失会加速结肠癌细胞的肝转移，此外，ICAM-1缺乏增加了肿瘤进展过程中的M2巨噬细胞极化，由此证明了ICAM-1通过阻止红细胞增多症抑制巨噬细胞M2极化，从而抑制肿瘤转移。

5 活络效灵丹加味通过改善肿瘤缺氧微环境、抑制肿瘤血管生成、降低肿瘤组织粘附性排出肿瘤组织的探索

由于肿瘤细胞复制迅速和内部众多新生血管的生成需要消耗大量氧气，所以缺氧变成了肿瘤微环境改变的主要特点之一。陈舲等［42］认为化瘀通络法可以改善血液的微循环障碍，进而降低了血小板凝聚和黏附，减少了血黏度，使得肿瘤患者高凝状态缓解，因此癌细胞不再容易在血液中停滞、聚合、扩增，通过减少肿瘤的血行转移进而发挥抗肿瘤的作用。同时因为HIF-1α是缺氧状况下发挥转录活性的重要转录因子，可以促进血管生成因子的表达，提高其分泌水平，诱导肿瘤血管新生来恢复血流供应，促进肿瘤的发生发展及转移［43］。而缺氧微环境的改善，还能够抑制上述过程的发生，达到抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤转移的作用。研究还表明，化瘀通络法能够抑制肿瘤细胞的黏附功能［38,44］，为肿瘤的排出提供了可能。

机体为什么能排出肿瘤组织？我们猜想：肿瘤组织与正常组织是不同的，肿瘤组织能够存在于正常组织之中，是因为不被免疫等系统识别。一旦识别，相应机制就会启动，正邪就会如水火一样不能相容，肿瘤组织必不能容身于正常组织之中，正常组织有可能将其整体排出。活络效灵丹加味方是如何启动了这种机制？可能与改善肿瘤微环境、抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤组织的黏附性等相关，这需要进一步探索研究。