肝素联合波立维抗凝方案在Rex手术治疗小儿肝外门静脉梗阻中的应用及疗效分析

张金山 李龙

首都儿科研究所普外科,北京 100020

Rex手术可重建门静脉入肝血流，从生理上矫治肝外门静脉梗阻引发的门静脉高压和入肝血流减少，是当前治疗小儿肝外门静脉梗阻(extra-hepatic portal venous obstruction，EHPVO)最理想的手术方法[1-3]。但Rex手术后复发率达8%～40%，复发的主要原因包括分流血管血栓形成、分流血管狭窄和肝内门静脉狭窄[4-10]。术后给予抗凝治疗有利于预防分流血管血栓形成，但当前对于抗凝治疗策略意见尚不一致。首都儿科研究所自2018年开始对所有接受Rex手术治疗的EHPVO患儿于术后采用肝素抗凝治疗，出院后继续口服波立维6个月。本研究通过对比经抗凝治疗和未经抗凝治疗的Rex手术者疗效，进一步评价该抗凝方案在Rex手术治疗小儿EHPVO中的应用价值。

材料与方法

一、临床资料

2010年1月至2019年9月本院共51例患儿因EHPVO引发上消化道出血，在本院接受门静脉系统静脉间置、门静脉主干-门静脉左支分流术治疗[11]。其中男32例，女19例;手术时年龄2.1～17.8岁，年龄中位数5.3岁;所有患儿肝功能正常。病例纳入标准： ①均成功接受门静脉系统静脉间置、门静脉主干-门静脉左支分流术，排除因Rex手术分流血管选择引发的疗效差异； ②均为首次接受Rex手术，既往无其他门体分流术或Rex手术史，排除既往分流手术对本次手术疗效的影响； ③均由同一术者完成手术，采用相同术后管理方案； ④随访1年以上(包括1年)，并留存所有随访数据。

二、研究方法

抗凝方案为术后当天静脉滴入肝素(10 U·kg-1·h-1)直至术后第7天，此后口服波立维(1 mg·kg-1·d-1)6个月。经该抗凝方案治疗者归入抗凝组，未经该抗凝方案治疗者归入未抗凝组。本研究51例中，抗凝组12例，未抗凝组39例。两组性别、手术时年龄、食管胃底静脉曲张发生率、脾功能亢进发生率和脾脏大小比较，差异均无统计学意义(表1)。本研究获得首都儿科研究所伦理委员会批准(SHERLL2020038)。

术后对所有患儿进行随访，随访时间1.3～11.2年(平均4.8年)。随访内容包括：①B超和CT检查评估脾脏大小、分流血管通畅情况； ②超声监测分流血管直径和血流速度； ③血常规、血生化检查； ④上消化道造影评估食管胃底静脉曲张情况； ⑤临床观察有无上消化道出血表现。

表1 两组EHPVO患儿术前一般情况Table 1 General preoperative profiles of anticoagulant and non-anticoagulant groups 分组例数性别(男∶女)手术时年龄(岁,x±s)食管胃底静脉曲张发生率脾功能亢进发生率脾长(cm,x±s)脾厚(cm,x±s)抗凝组128∶47.0±4.350%(3/6)92%(11/12)14.8±2.54.5±0.9未抗凝组3924∶156.3±2.963%(19/30)58%(19/33)14.1±2.84.4±1.1统计量0.000-0.1890.3743.196-0.730-0.329P值1.000 0.8500.6580.074 0.470 0.744 注 EHPVO:小儿肝外门静脉梗阻

采用以下指标评估预后: ①术后出现呕血或黑便定义为术后再次发生上消化道出血，比较抗凝组与未抗凝组再出血发生率； ②以术后首次出现呕血或黑便的时间定义为再出血首发时间，比较两组再出血首发时间的差异； ③术后采用超声和CT评估分流血管通畅情况和吻合口直径，若直径小于4 mm或未见分流血管则定义为分流血管狭窄或血栓形成，亦可根据再次手术发现进行最后诊断，比较抗凝组与未抗凝组的分流血管通畅率(即无分流血管血栓或狭窄的比例)； ④根据手术前后血小板水平评估脾功能亢进情况，若血小板低于100×109/L，且超声或CT发现脾大，则定义为脾功能亢进；当术后血小板恢复正常(>100×109/L)，且超声或CT发现脾脏较术前缩小，则定义为脾功能亢进缓解；比较两组脾功能亢进缓解率； ⑤上消化道造影明确手术前后食管胃底静脉曲张情况，比较两组术后食管胃底静脉曲张缓解率；食管胃底静脉曲张通常采用上消化道造影或食道胃镜检查明确。尽管上消化道造影的准确性不如食道胃镜检查高，但其创伤和痛苦较小，因此本院将其作为门诊复查和诊断食管胃底静脉曲张的常用方法； ⑥术后1年超声测量分流血管直径(D)和最大血流速度(Vmax)，根据公式分流血管入肝血流量(flow volume,FV)(mL/min)=k(0.57)×Vmax(cm/s)×1/4×3.14×60(s)×D2(cm2)计算FV。标准门静脉血流量(standard portal venous flow,SPVF)的计算：SPFV(mL/min)=30.1×年龄(yrs)-1.06×身高(cm)+3.31×体重(kg)[12]。根据上述指标计算分流血管血流指数(bypass venous flow index，BVFI)，BVFI=FV/SPVF。对比两组BVFI的差异。

三、统计学处理

结 果

本研究51例患儿中，未抗凝组8例术后出现呕血、黑便等上消化道出血表现。术后首次出现上消化道出血的时间为术后1～24个月(平均12个月)。8例术后再出血患儿中，6例超声和CT未见分流血管，考虑为分流血管血栓形成(图1A)，2例超声和CT检查均可见分流血管，但分流血管吻合口狭窄；其他43例术后超声和CT检查显示分流血管血流通畅(图1B)，未见分流血管血栓和分流血管狭窄。

图1 EHPVO患儿Rex术后CT图像 注 A：CT未见分流血管； B：CT显示分流血管通畅

本研究30例术前脾功能亢进，术后脾功能亢进缓解21例。抗凝组术后脾功能亢进缓解率91%，未抗凝组术后脾功能亢进缓解率58%，差异无统计学意义(P=0.100)。未抗凝组3例术前无脾功能亢进者术后出现脾功能亢进，其中2例为术后复发患儿，1例术后分流血管通畅。14例术前食管胃底静脉曲张患儿中，6例术后食管胃底静脉曲张缓解，抗凝组缓解率33%；未抗凝组缓解率46%；差异无统计学意义(P=1.000)。抗凝组BVFI显著高于未抗凝组(P=0.003)。详见表2。

讨 论

分流血管血栓形成被认为是导致Rex术后复发的一个重要原因[13-15]。抗凝治疗被认为是一种预防术后分流血管血栓和治疗门静脉血栓的有效方法，对于伴有凝血机制异常(如抗凝血物质缺乏)的患儿，术后抗凝治疗尤为重要[5，7，16-18]。然而目前对于Rex手术的抗凝治疗方案尚不统一。Rex术后抗凝治疗的争议主要包括抗凝治疗时机(术前、术中、术后)、抗凝药物剂量、抗凝药物选择、抗凝治疗持续时间等。每个开展Rex手术的医院抗凝治疗方案不尽相同，多为本中心的常规方案，但暂无统一方案。美国芝加哥Ann & Robert H.Lurie儿童医院移植外科作为世界上开展Rex手术最早和数量最多的中心之一，采用术中一次性给予肝素100 U/kg或持续给予肝素使活化凝血时间(activated clotting time,ACT)达180 s，术后肝素抗凝3天，此后口服波立维至术后6个月的抗凝方案[19]。然而，术中抗凝治疗有增加术中出血风险，术后恢复期口服波立维可能刺激胃黏膜诱发消化道出血。借鉴该方案，我们在临床实践中采用肝素静脉抗凝7天和波立维口服6个月的方法进行抗凝治疗。

由于采用不同的血管作为搭桥血管导致Rex手术的预后存在明显差异[20]。另外，以往手术操作亦可能导致分流血管卷曲和成角，阻止血流通过分流血管进入肝内，进而引发分流血管血栓形成[21]。为了避免不同分流血管、既往分流手术、既往Rex手术及手术技术对Rex手术预后的影响，本研究选择同一术者执刀且行同一种Rex手术的病例进行研究，即首次Rex手术、既往无分流手术史者。

本研究发现，未抗凝组患儿术后再出血发生率和分流血管血栓形成或狭窄的发生率明显高于抗凝组，表明肝素联合波立维抗凝方案能有效改善分流血管通畅情况，避免Rex术后再出血。影响门静脉入肝血流量的因素包括：流出道、肝内血管阻力和血流动力学状态[22]。流出道受肝静脉结构的影响，肝内血管阻力与肝脏质量和肝脏大小有关，血流动力学状态与脾脏体积和侧支血管的形成有关[22-23]。因此，监测门静脉血流量(或分流血管血流量)能够对肝脏、脾脏和血流动力学状态进行综合评价。分流血管通畅是Rex手术成功的关键，但决定分流效果的因素不仅是分流血管通畅与否，更重要的是能分流多少门静脉血液进入肝脏。因此研究分流血管的血流量比明确其通畅与否、分流血管直径和血流速度更有意义。然而，如何定义血流的好与坏需与标准门静脉血流量相对比。本研究采用超声测量的分流血管直径和流速计算FV，并利用SPFV进行校正，最终用BVFI评价分流血管的分流好坏。通过研究发现，抗凝组的BVFI显著高于未抗凝组，可见肝素联合波立维抗凝治疗能显著改善分流血管入肝血流，这是预后良好的根本原因。

由于小儿EHPVO发病率较低，本研究病例数仅51例，其中抗凝组12例，未抗凝组39例。因病例数较少，尽管在进行统计学处理时，根据病例数量、数据是否服从正态分布以及方差齐性与否，采用了相应的统计学方法，但难免存在因样本数量少引发的统计偏倚问题。鉴于此，为进一步评估该抗凝方案在Rex手术治疗方面的长期应用价值，仍需在未来研究中增加病例数量进一步研究。

综上所述，肝素联合波立维抗凝治疗方案通过改善分流血管入肝血流量，能有效降低Rex术后再出血发生率，缓解脾功能亢进，是改善Rex手术对小儿EHPVO疗效的重要方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明文献检索、论文调查设计、数据收集与分析和论文结果撰写为张金山，论文讨论分析为张金山和李龙

表2 抗凝组与未抗凝组预后指标差异Table 2 Postoperative prognostic profiles between anticoagulant and non-anticoagulant groups 分组例数再出血发生率分流血管通畅率脾功能亢进缓解率食管胃底静脉曲张缓解率BVFI(x±s)分流血管直径(mm,x±s)a分流血管流速(cm/s,x±s)a抗凝组120%(0/12)100%(12/12)91%(10/11)33%(1/3)5.71±5.898.1±3.143.9±25.6未抗凝组3920.5%(8/39)79.5%(31/39)58%(11/19)46%(5/11)1.1±1.527.0±2.435.8±28.4统计量2.9192.9193.616--2.987-0.920-1.533P值0.1730.1730.1001.000 0.003 0.358 0.125 注 a:分流血管直径和流速为超声检测的结果,超声见分流血管血栓或未见血流者不在统计范围内;BVFI:分流血管血流指数(bypass ve-nous flow index),是表示分流血管分流能力的指标。