系统免疫炎症指数与胰腺癌预后的相关性

周发权，陈 师，孙红玉，汤礼军

1 川北医学院 临床医学院，四川 南充 637000；2 中国人民解放军西部战区总医院 普通外科，成都 610083；3 四川大学 灾后重建与管理学院，成都 610207

胰腺癌目前仍然是最致命的恶性肿瘤之一，其病因尚不十分清楚。研究[1]显示，胰腺癌发生与吸烟、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎、种族等因素有关。胰腺癌患者5年生存率不到10%，并有相关研究[2]报道预计到2030年胰腺癌将成为恶性肿瘤中的第2位致死原因。胰腺癌早期症状隐匿、进展快及预后差，严重威胁人类健康。

炎症与胰腺癌的相互作用促进肿瘤的生长和转移，作用于胰腺癌进程的各个阶段[3]。炎症可能会增加胰腺癌的风险，Guerra等[4]研究证明Kras基因突变的小鼠仅在被诱导慢性胰腺炎时才引发胰腺癌。并且，已有大量临床研究[5]报道慢性胰腺炎是胰腺癌的独立危险因素。反之，胰腺癌也能造成机体炎症反应，有研究[6]认为胰腺癌可以通过阻塞胰腺导管从而引起急性胰腺炎的发作。同时，胰腺癌相关肿瘤微环境也会聚集炎症细胞以支持致癌过程并保护癌细胞逃避免疫系统的清除[7-8]。

系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)是基于外周血中性粒细胞、血小板和淋巴细胞的免疫炎症指标，计算方式为：SII=(中性粒细胞×血小板)/淋巴细胞[9]。由于，SII仅通过血常规检查便可计算得出，具有经济时效的优点，是近年来研究免疫炎症指标的热点之一。

1 SII与胰腺癌

SII被广泛用于肺癌、乳腺癌等各种肿瘤预后研究，其中也包括胰腺癌。目前，关于SII与胰腺癌预后的关系目前国内外尚存在着两种不同的意见。一部分研究表明，SII升高可预测胰腺癌患者的预后；但也有研究者发现调整性别、肿瘤位置和TNM分期等混杂因素后，SII升高并不是胰腺癌患者总体生存期(OS)的独立危险因素[10]。

一项多中心研究[9]收集590例手术切除的胰腺癌患者，将SII<900定义为低SII组，将SII≥900定义为高SII组，研究的结局指标为癌症特异生存期和无复发生存期。研究结果显示SII是胰腺癌患者预后的影响因素，并且SII与胆红素水平呈正相关。进一步分析发现，在胆红素水平>200 μmol/L的患者中，SII水平与胰腺癌患者预后无明显相关性。Zhang等[11]对440例晚期胰腺癌患者进行分析，发现SII在 CA19-9水平正常组和升高组中都可作为胰腺癌预后的预测因素。指南[12]指出，CA19-9本身可以作为胰腺癌的预后因素，但往往也会有同一水平CA19-9患者的预后却有差别，SII在预测晚期胰腺癌患者的预后方面可以与CA19-9互补。SII也是接受新辅助治疗胰腺癌切除术后患者OS的独立预测因素，并且发现SII水平与新辅助治疗后胰腺癌患者肿瘤大小、CA19-9和胆道引流有关，低SII组的患者术后中位生存时间将延长大约4个月[13]。Murthy等[14]对419例可切除胰腺癌患者分析发现，在新辅助治疗前SII水平与胰腺患者预后无关，而在新辅助治疗后SII>900是胰腺癌患者术后生存的独立危险因素，并且SII下降>80%是患者CA19-9变化的预测因素。一项针对122例接受免疫治疗的晚期胰腺癌患者，以SII临界值为556的研究[15]发现，SII是免疫检查点阻断治疗胰腺癌患者OS、无进展生存期的独立预后因素。

笔者曾对5篇相关文献进行Meta分析[16]，发现SII可作为胰腺癌患者的预后指标，但在亚组分析中发现SII临界值<600时SII与胰腺癌患者OS无相关性。Li等[17]也对4篇相关文献进行Meta分析，得出类似结论。系统免疫炎症指数可一定程度上反应机体的免疫炎症状态，可见SII对胰腺癌患者预后具有一定的预测价值，可作为肿瘤标志物、TNM分期等的补充。

2 中性粒细胞与胰腺癌

中性粒细胞是血液中最丰富的免疫细胞之一，是构成机体免疫系统的重要组成部分[18]。越来越多的研究表明，中性粒细胞在影响胰腺肿瘤微环境和进展方面起着关键作用，并与胰腺癌预后相关。肿瘤相关的中性粒细胞可分为N1和 N2型中性粒细胞，通过抑制TGFβ等方式导致N1型中性粒细胞的聚集和激活可以杀死肿瘤细胞并抑制肿瘤的发展[19]。另一种是具有促进肿瘤转移和血管生成的促进肿瘤进展功能的N2型中性粒细胞[19-20]。

肿瘤细胞分泌的多种物质可以将中性粒细胞聚集到胰腺癌微环境中[21]。例如，胰腺肿瘤细胞释放的CXCL1、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子和CXCL16可以诱导中性粒细胞迁移[22]。并且，中性粒细胞趋化因子CXC的受体CXCR2的高表达与胰腺癌患者的预后相关[23]。另外，在肿瘤细胞中N-myc下游调节基因1/Cap43可下调肿瘤细胞中CXCL1和血管内皮生长因子(VEGF)的表达，从而抑制中性粒细胞浸润[24]。肿瘤相关中性粒细胞可促进肿瘤细胞存活和转移，在胰腺癌中具有促肿瘤作用。形成的中性粒细胞胞外陷阱可以促进胰腺癌细胞迁移、侵袭以及血管生成[25]，从而加快胰腺癌进展。另外，Albrengues等[26]发现中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶9从中性粒细胞胞外陷阱中释放出来，可以诱导休眠转移性癌细胞增殖，导致转移性肿瘤的形成。Steele等[27]研究发现，中性粒细胞的消耗可抑制胰腺癌转移。并且，有研究[28]通过在体外伤口愈合试验和transwell试验进一步证实，胰腺癌患者来源的中性粒细胞具有促进胰腺癌细胞迁移和侵袭的作用。

3 血小板与胰腺癌

血小板与肿瘤细胞相互作用参与肿瘤发生发展的多个环节。近年来，研究[29]发现胰腺癌细胞可通过激活凝血酶以及胰腺癌相关成纤维细胞表达的podoplanin诱导血小板聚集。另外，Obermeier等[30]在胰腺癌中观察到高表达的血管性血友病因子参与血小板的黏附和聚集。在被诊断为胰头癌的患者中，血小板计数和血小板释放的VEGF浓度显著增加，血小板相关蛋白在健康机体和早期胰腺癌患者中的浓度存在显著差异，然而在手术切除肿瘤后，这种差异消失[31]。

血小板源生长因子是促进肿瘤增殖和侵袭传导中的重要细胞因子，在调节胰腺癌细胞与邻近基质之间的相互作用中发挥重要作用[32]。有研究[33]表明，阿司匹林可通过调节癌蛋白c-MYC抑制血小板功能来影响胰腺癌细胞的增殖能力。并且，通过阻断血小板上二磷酸腺苷受体P2Y12，可以抑制癌细胞的存活，从而增强胰腺癌患者化疗效果[34]。Khorana等[35]分析胰腺肿瘤组织发现，血小板可以通过释放血管通透性因子VEGF来促进胰腺癌患者肿瘤中微血管密度的增加，并且胰腺癌患者预后与肿瘤微血管密度相关。在胰腺癌的裸鼠中，抑制血小板和肿瘤细胞相互作用产生的基质金属蛋白酶可减少胰腺癌转移[36]。Miyashita等[37]分析40例胰腺癌患者肿瘤标本发现血小板活化可促进胰腺癌细胞的转移和侵袭。

4 淋巴细胞与胰腺癌

淋巴细胞是具有免疫功能的一类细胞。按功能、表面分子的不同，可分为B淋巴细胞、T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞。大多数胰腺癌组织都浸润的T淋巴细胞倾向于CD4+辅助性T淋巴细胞，而CD8+细胞毒性T淋巴细胞似乎很少见，通常被排除在胰腺恶性细胞附近[38]。Carstens等[39]发现，肿瘤内CD8+T淋巴细胞和胰腺癌细胞的接近程度与患者预后相关。并且，Li等[40]通过转录组学和表观遗传学分析发现了肿瘤细胞内在产生的趋化因子CXCL1促进癌细胞中T淋巴细胞转移，从而使癌细胞逃避T淋巴细胞识别和攻击。此外，发现肿瘤模型小鼠中B淋巴细胞聚集与T淋巴细胞活性相关，另外通过免疫组化分析发现B淋巴细胞与胰腺癌患者预后相关[41]。Lee等[42]发现，NK细胞的数量和活性与胰腺癌密切相关，随着胰腺癌患者疾病的进展，NK细胞活性降低。相关研究[43]发现，NK细胞相关的免疫治疗可延长晚期胰腺癌患者的生存期。

5 小结与展望

目前，SII与胰腺癌患者预后的相关性研究取得了一定进展，但仍存在着一些不足。首先，目前SII临界值没有统一标准，根据参考既往研究、分位数法、受试者工作特征曲线等不同方式来确定，往往受研究对象、疾病状态、有无合并其他疾病的影响。其次，由于各研究中治疗方式、肿瘤分期、随访时间和人群选择的不同会造成各研究间存在异质性。另外，未监测SII在胰腺癌患者病情进展过程中的动态变化，未能进一步揭示SII对于胰腺癌患者预后的预测价值，且未涉及机制性研究。因此，SII对胰腺癌预后价值仍有待进一步多中心、大规模的前瞻性研究予以证实。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：周发权、陈师负责文献检索，撰写文章；孙红玉、汤礼军负责指导撰写文章并最后定稿。