经颈静脉肝内门体分流术治疗肝硬化顽固性腹水的现状

王澜静，姚 欣，秦建平，汤善宏

1 西部战区总医院 消化内科，成都 610083；2 西南医科大学附属医院 消化内科，四川 泸州 646099

1 介绍

腹水是肝硬化门静脉高压最常见的并发症，约70%的患者在确诊肝硬化的10年内发生腹水[1-2]，其中多达10%会发展为顽固性腹水(refractory ascites, RA)[3]。RA的主要及始动因素是严重的肝硬化门静脉高压，导致菌群移位及内脏血管扩张，最终导致患者肾脏灌注不足及水钠潴留[4-5]。RA 2年病死率高达65%[6-7]。经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)通过在肝实质中人为建立一条联通肝静脉与门静脉的通道，以微创的方式显著降低门静脉压力[8-12]，从而改善全身血液动力学状态及肾脏功能，从发病机制上治疗RA[5]。近年来TIPS技术飞速发展，聚四氟乙烯覆膜支架替代了裸支架在临床上得到广泛应用，极大提高了TIPS的安全性、适用性及疗效。2020年英国胃肠病学会、英国肝脏研究协会及2021年美国肝病学会(AASLD)在肝硬化腹水指南[2,13]中提出，应该对谨慎选择后的RA患者使用TIPS治疗。但即便如此，TIPS可能带来的并发症仍然不容忽视。

2 RA的定义及诊断标准

1996年国际腹水俱乐部提出RA定义：药物治疗后无治疗应答或不能令人满意地预防早期(即穿刺后)复发的腹水(分为利尿剂抵抗型及利尿剂难治型：利尿剂抵抗型腹水是指对限盐及强化利尿剂治疗无效的腹水；利尿剂难治型腹水是指因利尿剂引起的并发症发展而无法继续使用利尿剂进行治疗的腹水)[14]。2020年英国胃肠病学会联合英国肝脏研究协会发表的肝硬化腹水管理指南及2021年AASLD发布的实践指导延用了这一定义[2,13]。2017年韩国肝病学会临床实践指南[15]对RA的定义参考了欧美标准。日本肝脏病学会尚未对RA作出明确定义[16]。我国2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[6]中提出，在临床实践中经常根据腹水等级、对利尿剂治疗应答反应、肾功能及全身情况等将肝硬化腹水分为普通型和顽固(难治)型。

目前国内外学者在RA的诊断标准上存在一些分歧，这可能与东西方肝硬化的病因差异、人种差异及社会因素的影响有关。本文以2021年AASLD推荐的RA诊断标准为例[13]：(1)限制钠摄入(88 mmol或2000 mg/d)及强化利尿剂(螺内酯 400 mg/d或阿米洛利30 mg/d、呋塞米 160 mg/d)治疗至少1周，腹水无治疗应答反应(4 d内体质量平均下降<0.8 kg/d，尿钠排泄量少于钠摄入量)。(2)已经控制的腹水(即穿刺腹腔放液>5000 mL/次，继续限盐及利尿剂治疗)4周内再次出现2级或3级腹水。(3)出现难控制的利尿剂相关并发症或不良反应：如肾损伤(血清肌酐增加从>100%到>2.0 mg/dL)、低钠血症(下降>10 mmol/L或绝对值<125 mmol/L)、低钾血症(<3 mmol/L)、高钾血症(>6 mmol/L)及肝性脑病等。

2014年国内学者Zhang等[17]在进行一项关于RA的研究时提出了略有不同的诊断标准：限盐(<6 g/d)、间歇人血白蛋白输注(10～20 g/次)及强化利尿剂(螺内酯200 mg/d、呋塞米160 mg/d)治疗1周，或腹腔穿刺放液治疗2周(3000～5000 mL/次)均不能令人满意地控制腹水。出现难控制的利尿剂相关并发症或不良反应。

我国与西方国家在RA诊断标准上的主要差异是强化利尿剂的剂量。我国临床实践中很少使用很大剂量利尿剂(螺内酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治疗肝硬化腹水，因为这可能导致严重的利尿剂并发症，临床用药安全性较低。国内临床上仅以对利尿剂的治疗反应作为肝硬化顽固型腹水的定义一直存在争论[6]。

3 RA的发生机制

肝硬化门静脉高压导致扩张内脏血管的肠道细菌及细菌代谢产物移位，同时血管剪应力增大使局部血管产生扩血管物质(如NO)[5]。这些肠道细菌、细菌代谢产物及扩血管物质被门静脉系统转运至全身血液循环，致使全身血管舒张及有效循环血容量减少，从而激活交感神经系统及RAAS系统。肾脏血管对这些收缩血管的物质非常敏感，再加上肾脏血流量的自我调节功能[1]，最终导致肾脏灌注不足及水钠潴留[4-5]，形成RA。

TIPS通过直接降低门静脉高压来治疗RA。TIPS术后门静脉压力降低使全身血流动力学改善，全身有效循环血容量增加，各种神经激素(如去甲肾上腺素、肾素、醛固酮等)激活减少，最终致使肾脏灌注及水钠潴留在短期内改善。2019年的一篇综述[5]提到，TIPS术后6个月各种神经激素水平恢复正常。

4 TIPS治疗RA适应证

Adebayo等[5]在一篇综述中总结了TIPS治疗RA适应证的一些观点：需要腹腔穿刺放液>2次/月、出现局部腹水、不能耐受反复穿刺、肝性胸水伴发RA；年龄<65岁、心脏功能正常、肾脏功能正常、既往无肝性脑病史、Child-Pugh评分<12或MELD评分<18、无败血症(包括牙齿问题引起的败血症)。最新的北美TIPS指南[18]提出，没有达到严格的RA诊断标准的患者，在接受最大剂量利尿剂治疗后仍需腹腔穿刺放液>3次/年，即可考虑行TIPS治疗。2022年门静脉高压共识(Baveno Ⅶ版)[19]提出，无论是否存在静脉曲张或静脉曲张出血史，复发性腹水(1年需大量抽腹水≥3 次)患者都应考虑TIPS治疗。2017年我国肝硬化腹水指南[6]中提出，TIPS可以作为需要频繁进行腹腔穿刺放液或频繁住院患者(≥3 次/月)的治疗方式及肝移植的过渡治疗。2019年中国医师协会介入医师分会提出，覆膜支架TIPS可作为肝硬化顽固性或复发性腹水患者优先考虑的治疗手段，但并未对其适应证作进一步描述[10]。

总之，尽管TIPS在治疗RA中的地位有所提高，但仍在多国指南中作为RA的二线治疗。当患者应用大剂量利尿剂后仍需要频繁进行腹腔穿刺放液或住院、不能耐受反复穿刺及等待肝移植时，将酌情进行TIPS治疗。目前主要由主治医师及其他相关科室医师对TIPS治疗的利弊进行综合考量，国内仍缺少准确的TIPS治疗RA适应证。

5 TIPS治疗肝硬化RA

5.1 TIPS术后门静脉压力梯度(portal venous pressure gradient, PPG)的最佳阈值 PPG是门静脉与下腔静脉之间的压力差。TIPS成功插入使PPG降低，从而有效地改善门静脉高压[10,20]。目前学界普遍认为PPG应降至≤12 mmHg，或降至基线的50%才能有效治疗或预防门静脉高压并发症[20]。与其他的门静脉高压并发症不同，RA还可能受到肾脏功能的影响，所以其术后最佳PPG尚不明确[10]。有报道[5,21-23]称腹水有应答反应的患者最终平均PPG为6.4～6.8 mmHg，也有报道[24]认为是11.4 mmHg。而Adebayo等[5]认为，PPG百分比变化在预测疗效方面可能优于平均PPG。我国2019年临床实践指南[10]推荐将RA患者的PPG降至8 mmHg以下。2021年发表的一篇综述[20]认为过低的PPG(5～10 mmHg)更容易引起肝性脑病的发生，因此建议最佳PPG在10～12 mmHg，同时辅以药物及其他相关治疗来达到疗效。但如此狭窄的治疗窗口在临床上极难实现，静脉压力值的测量偏差、麻醉剂和镇静剂等因素都会影响术中的PPG值。

5.2 支架直径的选择 近年来TIPS专用支架的临床应用解决了裸支架可能发生的支架障碍问题。目前最新的可控覆膜支架也对支架自发扩张的问题进行了修正[25-26](自扩张覆膜支架会随着时间继续扩张，直到其能够到达的最大直径，导致术后PPG进行性下降至期望值以下，肝性脑病风险增加[27-28])。最新的北美TIPS指南[18]建议：分期对RA患者进行TIPS治疗，首次手术将支架扩张至8 mm，同时进行利尿剂治疗并评估临床疗效，可根据情况再次手术，将支架扩张至9 mm或10 mm，从而优化临床效果。2018年欧洲肝病学会指南[29]建议在RA人群中使用较小直径的TIPS(8 mm)。Trebicka等[27]的一项回顾性研究提示，8 mm比10 mm直径的支架更好地延长了RA及静脉曲张破裂出血患者的生存期。Schepis等[30]的一项前瞻性、非随机对照研究发现，使用扩张不足的覆膜支架(6～7 mm)与标准直径覆膜支架(8 mm及以上)相比，术后1年肝性脑病发生率显著降低。因此有学者[20]提出：使用更小直径的TIPS支架(6～8 mm)辅以药物及其他相关治疗，在有效治疗及预防RA的同时减少TIPS并发症的发生。

5.3 TIPS术后无移植生存率 Meta分析[24,31]表明，TIPS治疗后RA患者的无移植生存率显著提高，而在控制腹水及预防腹水复发方面，TIPS比腹腔穿刺放液更有效(分别为89.4%和42%)。Bureau等[21]的一项前瞻性随机对照研究比较了腹腔穿刺放液联合白蛋白输注治疗与TIPS治疗对RA患者无移植生存率的影响，结果显示接受TIPS治疗的患者与接受腹腔穿刺放液联合白蛋白输注治疗的患者相比，1年无移植生存率显著增高(分别为93%和52%，P=0.003)，门静脉高压相关出血风险、疝相关并发症及住院天数显著降低，同时两组患者肝性脑病风险没有差别。随后的一项回顾性研究[32]也得到了相似的结论。这两项研究都以聚四氟乙烯覆膜支架为基础，均认为覆膜支架TIPS应被作为肝硬化RA患者的一线治疗手段[21,32]。这些结论说明，腹腔穿刺放液联合白蛋白输注治疗可暂时提高RA患者血浆白蛋白水平，改善腹水症状，但其肝脏合成功能无法逆转，因此血浆白蛋白水平将逐渐下降，无法从根本上解决RA；而TIPS通过降低门静脉压力从根本上改善RA症状。

近年来有学者认为肝硬化腹水的TIPS治疗可以提前。AASLD最新指南[13]认为复发性腹水可能是RA的先兆，其被定义为在限盐和利尿剂治疗下，1年内至少复发3次的腹水。Shen等[33]提出，3周内多于2次，3个月内少于6次腹腔穿刺放液治疗的肝硬化腹水患者可以行TIPS治疗。他们利用马尔可夫模型比较了这种较早放置的TIPS与腹腔穿刺放液联合白蛋白输注治疗在肝硬化腹水患者中的成本效益，结果提示59.1%的患者在较早放置TIPS治疗中受益。因此Shen等建议，在腹水较早期时行TIPS治疗，并将TIPS治疗作为肝硬化腹水的一线治疗。

5.4 TIPS术后尿钠排泄及肾脏功能 限盐及利尿剂治疗主要是依靠少摄入钠、多排出钠来维持负钠平衡，从而改善水钠潴留[22]。对于RA患者来说，利尿剂并不能增加尿钠排泄[34]。TIPS通过改善高代谢循环状态、全身有效循环血容量及肾脏灌注，有利于钠的排出[5]。有文献[22]报道，TIPS治疗后1个月及1年的尿钠排泄量明显增高，从(20±2)mmol/d升高至1个月的(47±5)mmol/d，并在随后的1年继续增加到(98±9)mmol/d，同时肾脏功能也有明显改善[血清肌酐从基线的(102±7)μmol/L下降到术后1个月的(77±2)μmol/L，P<0.001]。但该研究在TIPS术后继续使用利尿剂治疗，因此上述改变可能是TIPS和利尿剂共同作用的结果。最新AASLD指南[13]不建议TIPS术后使用利尿剂，因其可能导致全身有效血容量不足，加重肝衰竭。另一项大型研究[35]提出，TIPS治疗RA显著改善估算肾小球滤过率(eGFR)，TIPS术后，eGFR平均值立即从(53±27)mL·min-1·1.73 m-2提高至(64±30)mL·min-1·1.73 m-2(P<0.001)，并在90 d后达到(75±28)mL·min-1·1.73 m-2(P<0.001)。与腹腔穿刺放液联合白蛋白输注治疗相比，TIPS治疗对基线eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2的RA患者更有效。这提示了一种可能：TIPS可以通过逆转门静脉高压从而改善肾脏功能或阻止肾功能进一步恶化，避免肝肾综合征的发生。但这种作用对基线eGFR较低的患者更有效。

5.5 不同病因肝硬化RA TIPS术后疗效 我国肝硬化以肝炎肝硬化为主，而国外以酒精性肝硬化为主。目前国内外关于肝硬化RA的研究几乎都没有区分病因。本课题组的一篇报道[36]将肝炎肝硬化、酒精性肝硬化及自身免疫性肝硬化分为3组，研究经覆膜支架TIPS治疗后的肝脏储备功能。结果提示，3组Child-Pugh评分构成比无统计学差异的不同病因肝硬化患者，在经过覆膜支架TIPS治疗后，Child-Pugh评分变化均无统计学意义，但肝炎肝硬化组Child-Pugh评分构成比升高且有统计学意义(25.4% vs 54%，χ2=11.51，P=0.001)。因此得出结论，覆膜支架TIPS对肝脏储备功能无明显影响，但肝炎肝硬化患者经抗肝炎病毒治疗后，肝细胞损伤减少及肝细胞再生改善了肝脏储备功能。因此可以猜测：肝炎肝硬化RA患者经TIPS治疗的预后优于酒精性及自身免疫性肝硬化RA患者。尚需要临床研究来证明这一点。

5.6 TIPS治疗RA的并发症 支架功能障碍是TIPS术后常见并发症之一，随着TIPS专用支架(Viatorr支架)的应用和普及，支架功能障碍的发生率显著降低[10]，已不再是困扰临床医师的难题。同时，最新北美指南[18]指出，因RA行TIPS治疗的患者，若术后无腹水复发或其他门静脉高压并发症发生，即使多普勒超声提示支架狭窄，也不一定需要立即干预。肝性脑病是TIPS术后最常见的并发症，多项研究证实其发生率在25%～45%，但其中只有13%～36%是新发生的或者恶化的[5,10]。目前认为，采用8 mm支架建立分流道，既能有效分流，又能降低肝性脑病的发生。同时，肝性脑病的发生可能与患者本身肝脏功能相关[36]。腹腔出血是TIPS术中的严重并发症，虽然相关报道其病死率<1%[37]，但腹水患者合并该并发症时可能出现更高的死亡率。目前国内指南未对TIPS治疗RA特有的并发症进行详细阐述，北美指南[18]认为TIPS治疗RA前有肾脏功能不全的患者应密切关注TIPS术后1周的肾脏功能情况，以避免出现进展性肾功能衰竭。

6 展望

随着TIPS技术的发展及覆膜支架的问世，TIPS在肝硬化RA治疗中的地位也进一步提高。目前国内外对肝硬化RA的定义及诊断标准尚无统一定论，我国仍需要建立更多的多中心、随机对照研究来确定更适合中国人的肝硬化RA诊断标准。谨慎选择患者对TIPS治疗来说非常重要，目前关于TIPS治疗RA的适应证尚未完善，临床医师应致力于推动TIPS治疗肝硬化RA的临床研究，更好地选择患者及治疗时机。TIPS术后最佳门静脉压力梯度值目前尚无准确定论，但国内外对TIPS支架直径的选择基本统一为≤8 mm。TIPS治疗肝硬化RA的疗效及对肾脏功能的改善已得到广泛认可，多项国外研究建议将TIPS作为肝硬化RA的一线治疗。不同病因肝硬化RA的TIPS还需更多临床研究。TIPS治疗肝硬化RA的并发症已随着技术发展及研究推进有所改善，但仍不容忽视。未来仍需更多的多中心前瞻性随机对照研究来提高TIPS在肝硬化RA治疗中的地位。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王澜静参与拟定写作思路，收集分析文献，撰写论文及修改；姚欣参与指导撰写文章及论文修改；秦建平负责拟定写作思路，指导撰写文章及论文修改；汤善宏负责指导撰写文章，论文修改及最后定稿。