关注HBV感染特殊人群：早诊、早治、早获益

李艳伟，窦晓光

中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110000

HBV感染是世界范围内的主要公共卫生问题。随着新生儿乙型肝炎疫苗的广泛预防接种以及越来越多的患者接受抗病毒治疗，我国HBV感染人群发生了很大变化。2014年中国疾病预防控制中心对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，5岁以下儿童的慢性HBV感染减少了97%(从9.9%减少到0.3%)[1]。尽管在儿童HBV感染方面取得了显著成就，但我国成年人HBsAg阳性率仍然很高(8.5%～10.5%)，且HBV感染者年龄较大。另外，HBV感染特殊人群越来越多，包括合并基础疾病(高血压、糖尿病、肾病)、肿瘤接受化疗或免疫治疗、慢性肾功能不全、合并HIV/HCV感染人群，还有儿童和孕妇等，给诊断和治疗带来很多困难。本期将围绕HBV感染特殊人群筛查诊断、治疗时机和药物的选择进行专题讨论，以实现对HBV高危和特殊人群做到应筛尽筛、及时诊断和治疗。

1 HBV感染者的筛查至关重要

世界卫生组织(WHO)提出了到2030年消除肝炎危害的目标，要求慢性乙型肝炎新发感染减少90%、死亡减少65%，为实现这一目标，必须提高慢性乙型肝炎的诊断率和治疗率，因此及时筛查、诊断和治疗HBV感染者有重要的临床意义。尤其是HBV高危人群，如HIV感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV 感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物和抗HCV药物治疗者等，均应进行HBV筛查，做到应筛尽筛，及时阻止其肝脏疾病进展和再激活的潜在风险。由于潜在的共同传播模式，HBV和HCV、HIV共同感染很常见，在印度的一项合并流行率研究[2]中，HBV和HCV共感染的流行率在0.02%～3.2%之间，而大约8%的HIV感染者同时感染HBV。因HCV RNA可以抑制HBV的复制，在HBV和HCV共感染的患者中，通常认为HCV是活动性肝炎的主要原因，但随着疾病的进展，血浆中HBV DNA水平虽然处于较低水平，但在肝脏组织中仍有大量HBV DNA复制，导致共感染的患者肝脏疾病进展快速，与单纯感染HBV的患者相比，同时感染HBV和HCV的患者往往有更严重的肝损伤，可加速疾病进展至肝硬化，易发展为失代偿期肝硬化和肝细胞癌(HCC)。所以应该对HCV感染者进行HBV筛查，尽管外周血中HBV DNA水平低，也应重视肝脏组织损伤程度。HIV诱导的免疫缺陷会增加HBV复制、HBV再激活、HBV慢性化的可能性，从而加速肝脏纤维化或肝硬化的进展，导致HBV和HIV共感染的患者预后极差。故对所有HCV和HIV感染者应进行HBV筛查，筛查指标包括HBsAg、抗-HBc和HBV DNA。

高达20%的HBV感染者，都可以观察到肝外表现，其中包括HBV相关性肾脏疾病，在我国成人队列中，发现慢性HBV感染可以增加37%的慢性肾功能不全的风险[3]，其中男性HBV感染者的相关肾脏损伤较女性更为严重。除了慢性肾病，合并代谢综合征和非酒精性脂肪肝的特殊人群(包括基础疾病合并2型糖尿病、高血压、肥胖症和血脂异常)都会增加进展为肝硬化及HCC的风险[4]，所以应重视合并基础慢性肾病或者其他基础疾病患者人群的HBV筛查。母婴传播是HBV的重要传播途径，阻断HBV母婴传播是消除乙型肝炎的关键，目前婴儿和新生儿广泛接种乙型肝炎疫苗已经大大减少了新感染病例，但是在我国孕产妇中HBsAg阳性率仍约为6.3%，为预防乙型肝炎母婴传播，我国已经将HBV筛查项目纳入所有孕早期孕妇筛查范围内，筛查指标包括HBsAg和抗-HBs[5]，以便采取适当措施对母亲进行管理，减少母婴传播的风险。

2 抗病毒治疗时机的选择

HBV感染后可发展为肝硬化、肝衰竭和HCC。在全球范围内，HBV相关肝病是全球第七大死亡原因，中国每年因HBV相关肝病死亡人数约30.8万，占全球HBV相关死亡的30%以上[1]，及时筛查、诊断和治疗是降低HBV相关肝病病死率的关键。许多患者在肝硬化和HCC继发的终末期肝病发作之前，仍无特殊症状，导致HBV感染后预后极差。关注HBV感染人群的筛查，特别是特殊和高危人群的筛查，尽早抗病毒治疗，以阻滞或者延缓HBV感染后进展至肝硬化、肝衰竭和HCC。根据我国慢性乙型肝炎的现状，结合国内外诊治发展趋势，综合近期发表的相关临床研究证据[6]，已提出了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[7]。建议有肝硬化或肝癌家族史或年龄>30岁的HBV DNA阳性、ALT持续正常的慢性HBV感染者均行抗病毒治疗。而对于合并HBV感染的特殊人群是否需要接受抗病毒治疗以及抗病毒治疗启动时机的选择是临床急需解决的问题。因大多数孕产妇HBV感染者在围产期免疫反应会失效，导致持续感染，造成肝脏组织损伤，最终可能出现危及生命的并发症，所以治疗孕产妇HBV感染者不仅是实施HBV母婴阻断的第一个环节，也是阻止HBV感染者肝病进展的重要时机。感染HBV的孕产妇，如果HBV DNA阳性，出现ALT升高(排除导致ALT升高的其他相关因素，如药物和脂肪肝等)，或诊断为肝硬化者均应抗病毒治疗。ALT正常、无肝硬化表现的HBV感染孕产妇，妊娠超过28周，HBV DNA≥1×105IU/mL，仍建议尽早给予抗病毒治疗阻断母婴传播[8]。尽管HBV不会影响HCV感染者抗病毒治疗的应答率，但是HBV和HCV共感染者在抗HCV治疗时可出现HBV感染再激活，所以在抗HCV治疗过程中应严格密切监测HBV病毒学情况，特别是在无干扰素的直接抗病毒药物(DAA)治疗过程中。携带HBsAg和隐匿HBV感染(HBsAg阴性和HBV DNA阳性)的HCV感染者，在接受DAA治疗时，如患者HBV DNA阳性，应口服核苷(酸)类似物(nucleoside/nucleotide analogs，NAs)进行预防治疗。而单独抗-HBc阳性合并HCV感染时出现再激活的风险很小(1.4%)[2]，不需要预防性治疗，但仍需密切监测肝功能、HBsAg和HBV DNA的水平。

由于目前抗病毒治疗无法根除肝细胞内HBV cccDNA，因此在特殊人群中存在HBV再激活的风险，再激活风险人群包括现感染HBV或既往感染过HBV的人群，HBV再激活后可导致肝衰竭甚至死亡。特殊人群包括癌症化疗、免疫抑制或生物疗法治疗的风湿病、恶性肿瘤、炎症性肠病、皮肤病或实体器官或骨髓移植的患者，如果这些患者在接受化学治疗或免疫抑制剂治疗前常规筛查出HBsAg阳性者或HBV DNA阳性，则应尽早预防抗病毒治疗，一般选择在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物之前或最迟与之同时应用。而HBsAg阴性、抗-HBc阳性的特殊人群HBV再激活风险相对较低，暂不需要抗病毒治疗，需密切监测肝功能、HBsAg、抗-HBc和HBV DNA水平。B淋巴细胞耗竭导致的HBV再激活如得不到及时识别和治疗，可导致HBV再激活相关肝衰竭和肝病相关病死率的风险增加。诱导B淋巴细胞耗竭的药物包括利妥昔单抗、大剂量皮质类固醇等，应用这些药物的患者，即使HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者也需提前预防口服抗病毒药物[6,9]。预防HBV感染最有效的工具是接种疫苗，然而感染HIV的儿童对疫苗接种的反应性较低，所以仍需重视对于HBV和HIV共感染者的治疗。不论 CD4+T淋巴细胞水平如何，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，建议HBV和HIV共感染尽早启动抗病毒治疗。为避免诱导HIV对NAs产生耐药性，HIV和HBV共感染者的抗病毒方案中应包括2种抗HBV的药物[6]。HBV感染者治疗的最终目标是提高患者的生活质量和生存率。因此应及时诊断和治疗特殊人群HBV感染者，防止肝病发展为肝硬化、失代偿性肝硬化、HCC、肝移植和死亡。

3 特殊人群选择药物疗效和安全性同样重要

抗HBV治疗可抑制病毒，改善大多数慢性HBV感染者的预后，NAs已被证明安全且耐受性良好，但HBV感染者抗病毒治疗周期长，长期口服NAs抗病毒后，一些患者可能会出现累积毒性。多种NAs长期治疗会加重肾功能异常的风险[10]，所以在NAs抗病毒过程中不仅需要密切监测患者肝功能、病毒学情况，还需要监测肾功能变化，以评估特殊人群抗病毒的疗效和药物与药物之间的安全性。对于老年人、合并感染HIV、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的特殊HBV感染者人群，推荐恩替卡韦(entecavir，ETV)或富马酸丙酚替诺福韦片(tenofovir alafenamide fumarate tablets，TAF)作为一线抗HBV治疗药物，不建议应用阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)或富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)。对于已应用ADV或TDF抗HBV治疗的患者，当发生肾脏或骨骼疾病或存在其他高危风险时，建议改用ETV或TAF。而对于HBsAg阳性的肾移植患者，建议选用ETV或TAF作为预防或治疗药物。临床前研究表明口服ETV具有致癌作用(对人类淋巴细胞和大鼠肿瘤的细胞毒性)，因此它不适用于育龄妇女或儿童。在妊娠期选择TDF抗病毒治疗阻断HBV母婴传播已被广泛接受并应用于临床实践中，对于消除HBV母婴传播起到了积极的作用。如果孕妇存在骨质疏松、肾损伤或导致肾损伤的高危因素，或消化道症状严重，可以选择TAF或替比夫定(telbivudine，LdT)。儿童HBV感染者可选用皮下注射干扰素，或者口服ETV、TDF或TAF抗病毒治疗，均可明显抑制HBV DNA复制，增加ALT的复常率及HBeAg血清学转换率，但需注意儿童长期治疗的安全性及耐药性问题。

HBV再激活的特征是在此前HBV DNA低于检测下限的患者中再次检测到HBV DNA，或是HBsAg水平增加大于1000 IU/mL。一旦发生HBV再激活，应立即启动或调整NAs治疗，尽可能将HBV再激活控制在HBV DNA拷贝数上升的早期无症状阶段，以避免肝病进一步进展。预防HBV再激活时首选强效低耐药的NAs，包括ETV、TDF或TAF。对于曾经使用过拉米夫定(lamivudine，LAM)或LdT的HBV感染者，因易出现对ETV的耐药，应选择无交叉耐药的TDF或TAF预防，或者换用或联用无交叉耐药的NAs治疗，采用ETV者换用TDF或TAF，采用TDF或TAF者换用ETV，或2种药物联合使用。因B淋巴细胞数量对于监测HBV再激活起到重要作用，所以预防性使用NAs的疗程应取决于患者B淋巴细胞消减持续的时间。当出现外周B淋巴细胞恢复后再继续预防性使用NAs 12个月。因为存在停用NAs半年内发生HBV再激活的案例，故在停用NAs预防后仍应继续监测肝功能、HBV血清学标志物，以便及时发现并应对HBV再激活[11]。对于HCV RNA阳性的患者应用DAA治疗时有HBV再激活的风险，因此 HBV DNA阳性的HBV/HCV共感染者在应用抗HCV治疗期间和停药后3个月内，建议联合ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。而对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者应用DAA治疗丙型肝炎过程中HBV再激活的风险较低，不需要预防抗HBV治疗，建议每月监测血清HBV DNA和HBsAg的水平，若出现转阳，立即抗HBV治疗。

过去30年，中国在治疗乙型肝炎方面取得了良好进展，与一般HBV感染者不同，特殊人群HBV感染者治疗时机的选择需考虑更多的因素，对于HBV DNA阳性的患者需要治疗，甚至单项抗-HBc阳性的患者也需要治疗。因此，关注HBV感染特殊人群筛查诊断、治疗时机和药物选择，实现HBV高危和特殊人群应筛尽筛、诊断和及时治疗，以使更多患者获益。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李艳伟参与起草文章，组织语言，整理参考文献等；窦晓光提出文章思路，并对文章进行修改。