唑来膦酸与钙尔奇D、骨化三醇联合治疗对老年骨质疏松患者腰背疼痛和血清irisin的影响

何明长 何永志 林达生 翟文亮

(中国人民解放军联勤保障部队第909医院，福建 漳州 363000)

我国老年人口数于2019年达到25 388万人，占总人口的18.1%，其中骨质疏松(OP)患病率接近35%，OP已成为严重威胁我国老年人健康甚至是生命安全的常见疾病〔1〕。钙尔奇D和骨化三醇是治疗OP的常用药物〔2〕，钙尔奇D以碳酸钙和维生素D为主要成分，可直接补充OP患者体内的钙元素和维生素D；骨化三醇属于1，25-二羟代谢物，具有促进肠道对钙的吸收和刺激成骨细胞活性的作用〔3〕。而唑来膦酸是临床常用的抗肿瘤药物之一，但是其还具有抑制骨吸收的作用，因此部分临床工作者也常将该药用于骨质疏松的治疗〔4〕。OP的发病与多种因素有关，包括维生素D和钙元素摄入不足、骨代谢异常、内分泌异常等〔5〕，以上3种药物分别从3种不同的途径对OP进行治疗，因此，如将3种药物联合使用，或可更为全面地从该病的病因进行治疗，从而取得更为显著的临床疗效。本研究旨在探究唑来膦酸与钙尔奇D、骨化三醇联合治疗老年骨质疏松患者的临床效果。

1 资料和方法

1.1一般资料 选取2019年3月至2020年3月于中国人民解放军联勤保障部队第909医院就诊的老年骨质疏松患者93例，按照随机数字表法分为常规治疗组(46例)和联合治疗组(47例)。本研究已获得伦理委员会批准，患者及其家属已签署知情同意书。常规治疗组中男18例，女28例；年龄61～84岁，平均年龄(71.28±6.14)岁；病程2～17年，平均病程(6.51±1.68)年；体重指数(22.89±1.47)kg/m2。联合治疗组中男17例，女30例；年龄60～85岁，平均年龄(71.54±6.21)岁；病程2～16年，平均病程(6.49±1.71)年；体重指数(22.94±1.43)kg/m2。两组患者一般资料无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准 ①年龄60～85岁；②符合中国康复医学会于2019年颁布的《骨质疏松症康复指南》〔6〕中OP的相关诊断标准；③患者均出现腰背部疼痛的临床症状；④近期未服用影响疾病进展、骨密度、骨代谢等的相关药物。

1.3排除标准 ①其他原因引起的腰背疼痛者；②对研究所用的唑来膦酸、钙尔奇D、骨化三醇等药物存在过敏史或禁忌证者；③患者神经系统或精神方面存在相关疾病者，或存在认知功能障碍者；④患者合并肝肾或内分泌的严重疾病者。

1.4治疗方法 两组均予以营养干预、心理干预、健康宣讲、骨折风险评估和预防等基础治疗。

常规治疗组在基础治疗的基础上，以钙尔奇D和骨化三醇进行治疗。碳酸钙D3片(厂家：惠氏制药有限公司，规格：30片/瓶，国药准字H10950029)，饭后口服，每次服用1片，每天服药2次，中午和晚上各服用一次；骨化三醇软胶囊(厂家：正大制药(青岛)有限公司，规格：0.25 μg×10粒×2板，国药准字H20030491)，每次服用1片，每天午饭后口服1次。连续治疗12个月。 联合治疗组在常规治疗组的基础上联合唑来膦酸治疗。注射用唑来膦酸〔7〕(厂家：Novartis Pharma Stein AG，批准文号：H2009-0259)，将5 mg注射用唑来膦酸加入至100 ml生理盐水中进行静脉滴注，滴注时间在15 min以上，每年使用该药物1次。连续治疗12个月。

1.5观察指标和评价标准 观察两组患者治疗结束后的临床疗效和治疗前后的骨密度情况、维生素D的相关指标、血清鸢尾素(irisin)水平、腰背疼痛情况及治疗期间出现的不良反应。

临床疗效根据文献〔8〕中的评价标准进行分级，共分为3级。显效：患者疼痛、活动受限等临床症状较治疗前明显好转，骨密度、股转换生化标志物、维生素D等水平明显改善；有效：患者疼痛、活动受限等临床症状较治疗前有所好转，骨密度、股转换生化标志物、维生素D等水平有一定的改善；无效：患者临床症状及骨密度、股转换生化标志物、维生素D等水平较治疗前均无任何改善，甚至出现加重情况。总有效率=(显效数+有效数)/总人数×100%。骨密度采用同一台华科A3000双能X线骨密度仪进行检测，主要观测患者腰椎、股骨颈、股骨大转子及股骨Word三角区的骨密度情况。维生素D的相关指标包括血清25羟基维生素D(25OHD)和甲状旁腺激素(PTH)。其中25OHD通过液相串联质谱法进行检测，PTH通过免疫化学荧光法进行检测。血清irisin通过武汉华美生物有限公司生产的试剂盒，以酶联免疫吸附试验(ELISA)进行检测。腰背疼痛情况通过视觉模拟评分量表(VAS)进行评估，分值0～10分，分值高表示疼痛情况严重。不良反应情况主要包括皮疹、肾功能损害、头痛头晕、睡眠障碍及胃肠道不适等。

1.6统计学方法 采用SPSS22.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效对比 联合治疗组总有效率(91.49%，显效18例、有效25例、无效4例)明显高于常规治疗组(60.87%，显效12例、有效16例、无效18例；P<0.05)。

2.2两组骨密度情况对比 治疗后，两组腰椎、股骨颈、股骨大转子的骨密度明显高于治疗前，且联合治疗组显著高于常规治疗组(P<0.05)。见表1。

2.3两组维生素D的相关指标及血清irisin水平对比 治疗后，联合治疗组25OHD和irisin水平明显高于常规治疗组(P<0.05)，血清PTH水平明显低于常规治疗组(P<0.05)。治疗后两组上述指标与治疗前比较均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.4两组腰背疼痛情况对比 治疗前两组VAS评分无明显差异(P>0.05)，两组治疗后VAS评分均明显低于治疗前(P<0.05)；且联合治疗组VAS评分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.5两组不良反应情况对比 联合治疗组不良反应发生率(23.40%，皮疹2例，头痛头晕2例、睡眠障碍2例、胃肠道不适5例)与常规治疗组(17.39%，皮疹1例、头痛头晕2例、睡眠障碍1例、胃肠道不适4例)比较无明显差异(P>0.05)。

3 讨 论

OP是以骨量明显减少、骨骼组织的微细结构不同程度损坏为主要病理特征的常见骨科疾病，骨质疏松性骨折是该病常见并发症，也是造成OP患者致残甚至死亡的重要原因〔9〕，虽然该病的发病机制较为复杂，但是维生素D和钙元素摄入不足时是该病发生、发展的重要因素，因此临床上常以钙剂和维生素D补充剂治疗该病。钙尔奇D和骨化三醇是临床上通过补充机体钙元素和维生素D的常用药物，在降低OP患者骨折风险、防止患者跌倒、增强患者肌肉力量等方面取得了较为明显的临床疗效。文献〔10〕指出，双膦酸盐类药物和活性维生素D类药物合用时，可增强其增加骨密度、降低骨折风险的作用。唑来膦酸、钙尔奇D、骨化三醇3者单独使用的临床疗效和安全性已得到了证实〔11〕，但是3者联合使用效果的相关研究较少。结果说明唑来膦酸与钙尔奇D、骨化三醇联合治疗OP的临床疗效显著，且并未增加不良反应的发生率。任华等〔12〕的研究中，唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗OP的临床总有效率(94.54%)明显高于单用碳酸钙D3的临床总有效率(80.00%，P<0.05)。这一结果也进一步证实了本研究的结论。

骨密度降低既是OP患者最主要的临床特征之一，也是造成OP患者出现骨折的主要原因，而含松质骨相关成分越多的骨骼，其骨密度受到的影响越大〔13〕。OP患者腰椎、股骨颈、股骨大转子等处的骨密度受到的影响最为明显。本研究结果说明唑来膦酸与钙尔奇D、骨化三醇联合可显著提高OP患者的骨密度。其原因可能是：钙尔奇D〔14〕通过直接补充患者体内的钙元素和维生素D，并可增强肠道对于钙和磷的吸收作用，增强骨骼内钙和磷的含量，从而促进骨骼的钙化和矿化过程，达到增强骨密度的作用；骨化三醇〔15〕在促进肠道吸收钙元素的同时，还可以增强成骨细胞的活性，促进骨骼细胞的生成，两者均通过改善骨骼内环境和促进骨骼细胞生成的途径达到增强骨密度的目的。唑来膦酸〔16〕可抑制破骨细胞的活性，抑制破骨细胞吸收软骨和矿化骨的作用，从而起到缓解骨密度降低情况的作用。三者联合，同时从改善骨的合成和分解代谢过程治疗该病，因此可以更为有效的提升患者的骨密度，改善患者的相关临床症状，本研究结果唑来膦酸联合钙尔奇D、骨化三醇可明显缓解OP患者腰背部疼痛情况。

OP患者普遍存在着维生素D缺乏的情况，而血清25OHD水平和PTH水平是评估患者维生素D水平最为常用的指标〔17〕。本研究结果说明唑来膦酸与钙尔奇D、骨化三醇联合可明显改善患者的维生素D水平。其原因可能是：维生素D水平与OP患者钙代谢情况密切相关〔18〕，骨化三醇和钙尔奇D均可直接提升患者体内的钙元素水平和维生素D水平，而唑来膦酸在改善OP患者骨代谢情况的同时，还可以通过抑制某些刺激因子，达到调节骨钙释放的作用，间接起到增强骨化三醇和钙尔奇D疗效的作用，进而达到改善患者维生素D水平的作用。

研究〔19〕显示，irisin可以促进骨合成，并抑制骨分解的过程。因此，irisin可能对于OP患者的康复具有重要的意义。本研究结果说明：唑来膦酸与钙尔奇D、骨化三醇联合可明显提升患者血清irisin水平。其原因可能是：irisin主要依靠骨骼肌进行释放，同时骨组织也具有分泌irisin的作用，而骨骼肌的功能情况与骨组织的功能情况密切相关〔20〕。唑来膦酸与钙尔奇D、骨化三醇3种药物分别从促进骨骼细胞生成和抑制骨骼组织分解的途径，达到改善骨组织环境、增强骨组织功能的作用，而骨组织功能的改善，也可促进骨组织和骨骼肌分泌irisin，从而增加血清irisin的水平。

综上所述，唑来膦酸与钙尔奇D、骨化三醇联合治疗OP的临床效果显著，可明显提升患者的骨密度，改善患者维生素D水平和血清irisin水平，缓解患者腰背部情况，且并未增加不良反应发生率。