基于贝叶斯学派的中医药疗法治疗功能性肛门直肠痛的网状Meta分析*

李冬琳，姜 川，管忠安**

（1.山东中医药大学第一临床医学院 济南 250000；2.山东中医药大学附属医院 济南 250000）

功能性肛门直肠痛（Functional anorectal pain，FAP）是一种慢性、疼痛性、非器质性病变[1]。以肛门直肠部疼痛坠胀为主要症状，常反复发作、迁延不愈，严重降低患者生活质量甚至造成焦虑抑郁等心理疾患[2]。相关调查显示，其发病率为1%-11.6%且呈逐年上升趋势[3]。西医认为，其发病可能与遗传、神经、肌肉功能等多因素相关，常采用生物反馈、电刺激神经、激素、局麻药及手术疗法，虽有一定疗效，但激素药物累积使用会造成机体代谢、心血管、消化等多系统功能紊乱，长期进行电刺激疗法也会造成肌肉疲劳[4]。故西医疗法临床长期运用受到极大限制。

祖国医学认为，此类疾病发病与先天、年龄、饮食、劳倦等密切相关。中医药疗法依托整体观念和辨证论治，运用中药口服，坐浴或灌肠、针灸、穴位注射等多种疗法治疗FAP，因疗效理想且安全性高越来越受到患者肯定[5]。

目前中医药疗法种类繁多，但质量参差不齐且缺乏规范，现有的中医药疗法间的比较研究均为两两对比，缺乏多种疗法之间的疗效横向对比研究及循证依据，这无疑为医生及患者在一众疗法间做出正确选择带来困扰。基于随机对照试验直接比较的Meta分析是公认的疗效评价的最高级别依据，但当不同干预方法间不存在或少有直接比较证据时，传统Meta分析方法显得力不从心，此时网状Meta分析应运而生，其可通过对比共同对照措施对多个干预方法进行间接比较。而网状Meta分析目前可分为频率学派与贝叶斯学派。前者通过倒方差法，将各研究的方差倒数作为权重，对各研究效应进行加权平均；而后者通过马尔可夫蒙特卡罗算法，直接对数据建模，利用后验概率对干预方法进行排序，克服了频率学派在参数估计时不断迭代估计最大似然函数、易不稳定并存在偏倚的不足，结果更为准确，且建模简便灵活，为当前较为科学的方法。鉴于此，本研究应用此方法，比较各中医药疗法治疗FAP对于多项观察指标的疗效，以期为FAP临床用药提供循证医学指导与依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

限定为临床随机对照研究，中文或英文文献均可纳入。

1.1.2 研究对象

明确诊断为功能性肛门直肠痛的患者，不限年龄、性别和种族，纳入文献中需明确提及功能性肛门直肠痛的诊断标准，诊断主要参照2006国际功能性胃肠疾病FGIDS罗马Ⅲ诊断标准[6]。

1.1.3 干预措施

治疗组均采用中医药疗法，对照组为常规西医疗法（如生物反馈疗法、吲哚美辛栓等）或单独采用治疗组所包含的中医药疗法。用法、用量、疗程不限；两组患者在观察期间均未进行其它任何治疗。

1.1.4 结局指标

总有效率（临床疗效）、VAS评分、肛管静息压、肛管收缩压、安全性评价（不良反应）。

1.2 排除标准

病例、个案报道、综述及回顾性分析、动物实验或重复发表文献；会议论文、实验数据不完整或有明显错误的研究；无法获得整篇文章的研究；不含本文任何观察指标的研究。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wangfang）、PubMed、Web of science、Cochrane Library、CBM、Embase等各大数据库，搜索与本研究相关RCT，检索时限为建库至2021年7月。中文检索词为“功能性肛门直肠痛”、“肛提肌综合征”、“痉挛性肛门直肠痛”、“随机对照试验”、“中医”、“中药”等；英文检 索 词 为“functaional anorectal pain”、“levator syndrome”、“rectalgia”、“RCT”、“randomized controlled trial”、“traditional Chinese medicine”、“herb”等。以Pubmed为例，检索策略见表1。

表1 PubMed检索策略

1.4 文献筛选与资料提取

将各数据库筛选所得文献导入EndNote X8文献管理软件，用软件查重功能进行自动查重，查重后阅读标题和摘要进行初筛，排除部分文献，然后再逐一阅读全文进行复筛。以上由2位人员根据确定好的纳入排除标准独立完成，如有分歧，则由第3位人员最终裁决。通过Excel表格整理提取相关资料，内容包括纳入研究的第一作者信息、发表年份、患者年龄、病程、干预措施、样本量、疗程及观察指标。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

依据Cochrane5.1手册推荐的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价，包括随机序列方法、分配是否隐藏、实施过程是否盲法、评价者是否施盲、数据是否缺失、是否存在选择性报告结局指标、有无其他偏倚7个方面。依次判断每一项的风险情况并运用Review Manager 5.4.1软件将结果可视化。

1.6 统计分析

本研究采用Review Manage5.4.1软件对各项观察指标进行直接比较Meta分析，必要时进行亚组分析和敏感性分析。使用Stata软件制作网络证据图以及比较-校正漏斗图。基于贝叶斯框架下马尔可夫链-蒙特卡罗方法使用Winbugs软件进行网状Meta分析；模型采用4条马尔可夫链设定初始值为2.5，设置20000次进行退火，迭代50000次以用于模型收敛，当潜在尺度减少因子（Potential scale reduction factors，PSRF）趋向于1时提示模型收敛结果满意，否则继续迭代。当网络证据图存在闭合环时，进行不一致性检验。绘制各结局指标的网络证据关系图、不一致性检验图、比较-矫正漏斗图、网状Meta比较图、排序概率条形图、累计排序概率图。综合Rank概率及累计概率曲线下面积（Surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）结果对干预措施优劣进行排序。本研究严格按照PRISMA扩展声明进行报告[7]。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

初步检索出488篇文献，其中CBM34篇，Embase19篇，PubMed184篇，Web of science49篇，Cocrolan0篇，维普网84篇，万方数据库56篇，中国知网62篇。将所有文献题录导入Endnote软件，剔除重复文献73篇，剩余415篇，手动查重发现36篇重复文献，剩余文献379篇。根据标题及摘要初筛后获得39篇文献，再逐一阅读全文，排除干预措施或诊断标准不符合及非RCT实验文献29篇，最终纳入文献10篇[8-17]。总样本量717例，其中试验组377例，对照组340例。共涉及11种干预措施。分别为：肛痛方口服结合坐浴、当归芍药散口服、止痛如神汤灌肠+长强穴封闭、穴位注射下髎穴、止痛如神汤口服+外用、安痛方坐浴、督脉隔姜灸、中药坐浴联合针刺、温水坐浴联合针刺、电针八髎穴、西医疗法。文献筛选具体流程情况见图1，纳入研究具体信息见表2。

表2 纳入研究的基本特征

图1 纳入文献筛选流程图

2.2 所纳研究的质量评价

纳入的10篇文献中，随机分配方法方面，高风险为0篇，5篇为低风险[11-14,16]，采用随机数字表法进行序列分配，其余5篇均未明确说明具体分配方式；分配隐藏方面，10篇文献均未明确说明，故均评为风险不明；盲法方面，1篇文献明确说明采用盲法[12]，故评为低风险，剩余9篇均未说明是否采用盲法，故评为风险不明。测量偏倚方面，2篇文献明确提及对结局评估员施盲并说明方法[12-17]，评为低风险，其余8篇未提及，评为风险不明。随访偏倚方面，所有文献均明确说明了各指标完整性及失访或排除原因，均评为低风险。报告偏倚方面，10篇文献均不存在选择性报告导致的结果偏倚，故均评为低风险；其他偏倚方面，所有纳入文献均未提及其他引起偏倚风险的因素，均评为风险不明。结果见图2。

图2 偏倚风险评估图

2.3 传统Meta分析

对各项指标进行传统Meta分析。汇总整理数据后，异质性Q检验P〉0.05、I²〈50%，提示无明显统计学异质性，故选用固定效应模型。结果显示在总有效率方面，止痛如神汤灌肠+长强穴封闭和止痛如神汤口服结合外用要优于对照组，差异有统计学意义；在改善VAS评分方面，除针刺疗法和电针八髎穴无统计学意义外，其余干预措施均优于对照组，差异有统计学意义；在肛管静息压对比上，中药坐浴联合针刺、温水坐浴联合针刺、电针八髎穴优于对照组，且中药坐浴联合针刺优于温水坐浴联合针刺，差异有统计学意义；在肛管收缩压对比上，中药坐浴联合针刺、温水坐浴联合针刺、电针八髎穴优于对照组，差异有统计学意义；在安全性评价方面，止痛如神汤灌肠+长强穴封闭、止痛如神汤口服结合外用优于对照组。见表3，绿色字体表示有统计学意义。

表3 直接Meta分析

续表

2.4 网状Meta分析

2.4.1 总有效率

纳入的10篇文献中，有9篇报道了总有效率[8-11,13-17]，共717例患者，涉及11种干预措施。网络证据图存在一个闭合环，表示含有间接比较，需进行不一致性检验。检验因子的95% CI下限包括0，且计算所得P〉0.05，提示差异无统计学意义，即无明显不一致性。比较-矫正漏斗图，发现所有研究均匀分布于中线两侧，左右基本对称，且回归线与中线重合，提示发表偏倚风险可能性小。分析结果见图3。

图3 总有效率网络证据图、不一致性检验及漏斗图

4条马尔可夫链在预迭代50000次后上下波动极小，迭代轨迹密度图逐渐趋于稳定，各PSRF均接近1且小于1.05，提示模型收敛满意。网状Meta分析共产生55个两两比较，均无统计学意义。根据排序概率和SUCRA值，得到总有效率排序结果：止痛如神汤灌肠+长强穴封闭〉止痛如神汤口服+外用〉当归芍药散口服〉电针八髎穴〉中药坐浴联合针刺〉安痛方坐浴〉督脉隔姜灸〉穴位注射下髎穴〉肛痛方口服结合坐浴〉温水坐浴联合针刺〉西医疗法。见图4。

图4 总有效率的网状Meta分析

2.4.2 VAS评分

纳入的10篇文献中，有9篇报道了VAS评分[9-17]，共726例患者，涉及11种干预措施。网络证据图存在一个闭合环，进行不一致性检验，检验因子的95% CI下限包括0，且P〉0.05，提示差异无统计学意义，无明显不一致性。漏斗图发现所有研究均匀分布于中线两侧且左右对称，回归线与中线基本重合，提示发表偏倚风险可能性极小。见图5。

图5 VAS评分网络证据图、不一致性检验图及比较-矫正漏斗图

在50000次迭代后，轨迹密度图趋于稳定，各PSRF均接近1，提示模型收敛满意。网状Meta分析共产生55个两两比较，其中22个有统计学意义。由于VAS评分为疼痛评估指标，故值越小说明疗效越好。根据排序概率和SUCRA值，得到改善VAS评分排序结果：止痛如神汤口服结合外用〉止痛如神汤灌肠配合长强穴封闭〉中药坐浴联合针刺〉督脉隔姜灸〉当归芍药散口服〉穴位注射下髎穴〉安痛方坐浴〉电针八髎穴〉针刺疗法=温水坐浴联合针刺=西医疗法。见图6。

图6 VAS评分的网状Meta分析

2.4.3 肛管静息压

纳入的10篇文献中，有3篇报道了肛管静息压[11,16-17]，共265例患者，涉及5种干预措施。网络证据图存在一个闭合环，故进行不一致性检验，检验因子的95% CI下限包括0，且P〉0.05，提示差异无统计学意义，无明显不一致性。漏斗图发现所有研究对称分布于中线两侧，回归线与中线基本重合，提示发表偏倚风险可能性较小。见图7。

图7 肛管静息压网络证据图、不一致性检验图及比较-矫正漏斗图

50000次迭代后，4条马尔可夫链轨迹密度图均趋于稳定，各PSRF接近1，提示模型收敛满意。网状Meta分析共产生10个两两比较，其中3个有统计学意义。肛管静息压值越小说明疗效越好。根据排序概率和SUCRA值，得到降低肛管静息压排序结果：电针八髎穴〉中药坐浴联合针刺〉穴位注射下髎穴〉温水坐浴联合针刺〉西医疗法。见图8。

图8 肛管静息压的网状Meta分析

2.4.4 肛管收缩压

纳入的10篇文献中，有3篇报道了肛管收缩压[11,16-17]，共265例患者，涉及5种干预措施。网络证据图存在一个闭合环，进行不一致性检验，检验因子的95% CI下限包括0，且P〉0.05，提示差异无统计学意义，无明显不一致性。漏斗图显示所有研究对称分布于中线两侧，回归线与中线基本重合，说明偏倚风险可能性小。见图9。

图9 肛管收缩压网络证据图不一致性检验图及比较-矫正漏斗图

经50000次迭代后，4条马尔可夫链轨迹密度图均趋于稳定，且各PSRF均接近1，提示模型收敛满意。网状Meta分析共产生10个两两比较，其中2个有统计学意义。肛管收缩压值越小说明疗效越好。根据排序概率和SUCRA值，得到降低肛管收缩压排序结果：穴位注射下髎穴〉电针八髎穴〉中药坐浴联合针刺〉温水坐浴联合针刺〉西医疗法。见图10。

图10 肛管收缩压的网状Meta分析

2.4.5 安全性评价（不良反应）

纳入的10篇文献中，有6篇报道了不良反应情况[10,12-15,17]，共440例患者，涉及7种干预措施。其中治疗组共221例，6例出现不良反应，发生率为2.71%；对照组共219例，10例发生不良反应，发生率为4.57%。具体不良反应情况见表4。网络证据图不存在闭合环，故无需进行不一致性检验。漏斗图发现所有研究均匀且对称分布于中线两侧，回归线与中线基本重合，提示偏倚风险可能性较小。见图11。

图11 安全性评价网络证据图及比较-矫正漏斗图

表4 不良反应具体情况

迭代轨迹密度图趋于稳定，且PSRF均接近1，提示模型收敛满意。网状Meta分析共产生22个两两比较，均无统计学意义。不良反应越少提示疗效越好。根据排序概率和SUCRA值，得到安全性排序结果：电针八髎穴〉止痛如神汤灌肠配合长强穴封闭〉止痛如神汤口服+外用〉安痛方坐浴〉针刺疗法〉西医疗法〉督脉隔姜灸。见图12。

图12 安全性评价（不良反应）的网状Meta分析

3 讨论

目前对于FAP无明确诊疗规范及特效药，故探索适宜治疗措施十分必要。针对性的中医药治疗措施与西医疗法的临床对照研究已有一定数量，但这些中医药疗法之间缺乏直接对比研究。本研究采用贝叶斯网状Meta方法，间接比较不同中医药疗法治疗FAP的疗效并根据不同观察指标逐一进行排序。

分析结果显示，在总有效率方面，排名前3的干预措施为：止痛如神汤灌肠+长强穴封闭〉止痛如神汤口服+外用〉当归芍药散口服；在改善VAS评分方面，排名前3的干预措施为：止痛如神汤口服结合外用〉止痛如神汤灌肠+长强穴封闭〉中药坐浴联合针刺；在改善肛管静息压方面，排名前3的干预措施为：电针八髎穴〉中药坐浴联合针刺〉穴位注射下髎穴；在改善肛管收缩压方面，排名前3的干预措施为：穴位注射下髎穴〉电针八髎穴〉中药坐浴联合针刺；在安全性评价方面，排名前3的干预措施为：电针八髎穴〉止痛如神汤灌肠+长强穴封闭〉止痛如神汤口服+外用。可以发现，止痛如神汤灌肠+长强穴封闭和止痛如神汤口服+外用在总有效率、安全性和改善VAS评分上均排名靠前。止痛如神汤为《外科启玄》经典方，方中桃仁、皂角、大黄活血祛瘀消肿、润肠；当归活血补血滋阴；槟榔行气止痛；秦艽、苍术、防风祛风解表；黄柏、泽泻清热燥湿；诸药合用，可行气活血、消肿止痛、祛风除湿，从而有效缓解肛门直肠疼痛感[13]。而在改善肛管静息压和收缩压方面，针刺和穴位注射疗法占有优势。故临床可根据FAP不同症状严重程度灵活选择治疗方案。

Byrnes等[18]将FAP的西医疗法做了系统性回顾和网状Meta分析，发现肌内注射激素、骶神经调节和生物反馈疗法对于FAP的症状改善方面效果优于其他疗法。这对于FAP的西医疗法选择具有一定启示意义，而中医药疗法方面，目前尚无全面系统回顾和多药物间横向对比，故本研究结果将对FAP的中医药疗法选择提供一定参考。石佳勇等[19]运用网络药理学方法发现，止痛如神汤可通过多靶点、多通路有效作用于FAP，其中关键化学成分多为槲皮素、汉黄芩素等黄酮类化合物，具有良好的抗炎、抗氧化作用。而赵明等[20]发现，槲皮素可有效升高机体痛阈值，抑制痛觉敏感性。相关研究发现，针刺和穴位注射能疏通经络，改善机体血液循环，并可影响神经及免疫系统，缓解相关肌肉压力，从根源上作用于FAP[21]。本研究所得结果也对上述结论提供一定程度的支持。

虽得出相关结论，本研究也存在一定局限性：①纳入研究整体质量不高，绝大多数未明确说明具体随机分配方式、分配隐藏、盲法及测量偏倚；②纳入研究总数量过少，且部分干预措施样本量较小，可能会降低统计学效能，所得结论参考价值有限；③对纳入对象的性别、年龄、种族及干预措施的用法、剂量、疗程未作具体要求，可能对结论产生一定影响；④对照组西医疗法种类及用药时间不绝对统一，也可能对结论产生影响；⑤不良反应无统一观察标准，存在临床异质性；⑥中医药疗法之间缺乏直接比较证据。故所得结论尚需更多高质量、大样本、多中心的研究进一步验证。