丹参镇痛药理作用的研究进展*

王 苗，乔 利，绪 扩，李 卉，付先军，4，5**

（1.山东中医药大学药学院 济南 250355；2.山东中医药大学青岛中医药科学院海洋中药研究中心 青岛 266000；3.山东中医药大学实验中心 济南 250355；4.山东省中医药组学工程技术研究中心 济南 250355；5.山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室 济南 250355）

疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历[1]。虽然疼痛能够作为机体防御外界刺激的警告，但持续性的疼痛是有害的。目前，在全球范围内疼痛仍然是十分令人头痛的难题。据统计，2020年全球疼痛的患病率约为38%，美国和欧洲地区慢性疼痛的发生率为12%-25%，中低收入国家的慢性疼痛发生率高达34%-41%，在我国，慢性疼痛的发生率为35.9%，慢性疼痛患者超过3亿人，且每年以2000万的速度增长[2]。目前国内外疼痛的治疗方案很多，包括药物治疗、基因疗法等[3-5]。虽然治疗疼痛的方法很多，但药物治疗仍是目前治疗疼痛的主要手段之一，且应用最多的当属阿片类药物。然而，阿片类药物在治疗疼痛上存在一些明显的不足，例如，在治疗某些类型的疼痛，如神经病理性疼痛方面，阿片类药物的药效就不十分理想，此外，其镇痛还具有成瘾性、副作用多、治疗范围窄等特征[6-8]。因此，寻找疗效好、副作用低的治疗疼痛方案是目前全球面临的一个难题。

中药有着治疗疼痛悠久的历史，并且具有镇痛效果确切、副作用少等优势[9]。丹参是我国传统的中药材，是唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根茎，具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈的功效[10]。大量文献记载表明丹参具有多种镇痛作用，《证类本草》中记载丹参“能治脚弱疼痹，主中恶，治百邪鬼魅，腹痛”；《本草纲目》记载丹参可“排脓止痛，治疝痛”；《本草易读》记载丹参能“止肠鸣腹痛”，《本草从新》记载丹参可治“骨节痛……又治目赤疝痛”[11-14]。历年不同版本《中国药典》也都有记载了丹参的镇痛作用：1963年版《中国药典》记载丹参：“主治妇女月经不调，癥瘕、积聚、骨节疼痛”[15]，1977至2020版《中国药典》也描述丹参具有“活血祛瘀、通经止痛”等功效[10,16-23]。现代药理学研究发现，丹参可治疗多种类型的疼痛，如可治疗神经性疼痛等临床较为难治的疼痛，且具有药效显著、副作用低的特点[24-28]。

虽然有大量研究发现丹参有较好的镇痛作用，但目前尚未发现学者对丹参镇痛作用做系统的整理和总结。本文通过检索并筛选了中国知网（CNKI）和美国国立生物技术信息中心（NCBI-PubMed）数据库中的相关文献，分析并总结了丹参镇痛作用的物质基础、靶点及作用机制，归纳丹参镇痛作用的特点与规律，以期为丹参镇痛作用的临床应用、临床镇痛药物的开发以及镇痛方案的提出提供参考。

1 丹参镇痛作用的药理研究及临床试验

文献报道显示，丹参、丹参成分及其制剂均表现出较好的镇痛效果[29-37]。实验研究发现，丹参提取物、丹参酮类成分、酚酸类成分均可提高尿酸单钠（MSU）致痛模型[29]、完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性疼痛模型[34,38]、坐骨神经慢性压迫型损伤模型（CCI）[39-45]以及链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病周围神经痛（PDN）[46-48]等实验模型大鼠的机械疼痛或热疼痛阈值（见表1）。近10年的临床试验发现，丹参制剂或含丹参方剂在各种疼痛的治疗上均表现出较高的有效率。例如，在治疗心绞痛时，丹参制剂（复方丹参滴丸、冠心丹参滴丸、丹红注射液、复方丹参注射液、注射液丹参多酚酸盐等）在临床试验中治疗心绞痛的有效率可达90%左右（临床用于治疗心绞痛的西药有效率多在75%左右）[49-57]。此外，丹参饮有较好的治疗胃痛的效果，临床有效率可达90%左右；丹参注射液配合硬膜外阻滞法治疗带状疱疹后遗痛，总有效率可达80%左右；注射用丹参冻干治疗消化道癌痛，有效率亦可达80%[58-62]。通过这些研究我们发现，丹参具有镇痛作用，且镇痛效果较好，这说明，无论是丹参药材，还是丹参和其他药物配伍应用于镇痛，都是很好的选择。

表1 丹参及成分镇痛作用研究

2 丹参镇痛机制的研究

根据刺激对神经系统不同区域效应器的影响，可将疼痛的发生机制分为：①外周机制，刺激引起周围神经病变及初级感觉神经元活动的变化；②中枢机制，脊髓及以上中枢效应器传递疼痛信息[66-67]。丹参及其成分可通过外周机制和中枢机制发挥镇痛作用。丹参镇痛的外周和中枢机制则分别为调节外周神经元和脊髓中与疼痛相关的因子、受体及信号通路。虽然丹参镇痛的外周和中枢机制所调控效应器的位置以及作用的具体靶点有所不同，但是，丹参的外周和中枢镇痛作用都与调节炎症因子及相关信号通路有一定的关系，这说明丹参的镇痛作用可能和其抗炎作用有一定的联系[27,31,34,38]，而具体的作用机制则需要进行深入的研究（见图1）。

图1 丹参镇痛的作用机制

2.1 丹参镇痛的外周机制

研究发现，丹参化合物发挥镇痛药理活性的外周机制包括调控背根神经节（Dorsal root ganglion，DRG）离子通道的活动；下调炎症因子、炎症相关受体的表达，抑制炎症相关信号通路；调节外周大麻素受体的表达[30,38,46-47]。

2.1.1 调节背根神经节电压门控钠、钾离子通道的活动

DRG是痛觉的初级传入神经元，在疼痛的产生与调节中发挥着重要作用[68]。DRG神经元中有多种疼痛相关的离子通道表达，如钠离子通道、钾离子通道等[69-70]。电压门控钠离子通道（Voltage-gated sodium channel，VGSCs，NaV）和 电 压 门 控 钾 离 子 通 道（Voltage-gated potassium channel，VGPCs）均为DRG中疼痛相关的离子通道。其中，VGSCs可分为河豚毒素敏感性（TTX-S）和河豚毒素不敏感性（TTX-R）两种分型，分别由表达于DRG神经元的不同亚型的Nav蛋白调节[69]。VGPCs主要分为慢失活延迟电流（Slowly inactivating delayed currents，IK）和快失活瞬时A型电流（Rapidly inactivating transient A-type currents，IA）两大类，这两类电流分别在疼痛发生时痛觉神经元产生异常放电的不同阶段发挥作用[71]。

实验研究发现，丹参酮IIA可调节DRG痛觉感受神经元因疼痛引起的VGSCs和VGPCs的异常变化，使其恢复至正常水平[46-47]。此外，丹参酮IIA通过下调TTX-S型的Nav1.3、Nav1.7蛋白和TTX-R型的Nav1.9蛋白的表达，上调IA型Kv1.4、Kv3.4蛋白的表达，使糖尿病周围神经痛（PDN）模型大鼠异常兴奋的神经细胞部分恢复正常，从而发挥镇痛作用[47]。

2.1.2 下调炎症因子、炎症相关受体的表达，抑制炎症相关信号通路

瞬时受体电位香草酸亚型1（Transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1）是一种表达于中小型伤害感受神经元上的一种受体，对热刺激敏感，可被炎症因子和炎症相关通路激活而在疼痛的发生过程中发挥重要作用[72]。

有研究发现，丹参酮IIA可通过下调炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）的表达，抑制DRG神经元（主要是小神经元）中TRPV1受体的表达，及抑制CFA诱导的炎性痛模型DRG神经元细胞外蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）、核因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路的激活，减轻CFA引起的炎症。此研究也发现丹参酮IIA可减轻CFA引起的机械和热痛敏，因此研究者推断，丹参酮IIA的抗伤害作用可能与阻断ERK-NF-κB通路的激活及影响TRPV1受体的产生有关[38]。

2.1.3 调节外周大麻素受体的表达

越来越多的研究表明，大麻素受体在疼痛中发挥着重要作用[73-74]。大麻素受体主要有CB1和CB2两种亚型，在外周和脊髓均有表达。在炎性痛等多种疼痛模型中，大麻素受体均行使着调节疼痛的功能。de Caro等[30]研究发现，隐丹参酮具有镇痛作用，其可提高由于热刺激而降低的热痛阈值，而此抗伤害作用可被选择性大麻素CB1和CB2受体抑制剂扭转。故作者推测，隐丹参酮可能通过激活外周大麻素受体CB1、CB2的机制发挥镇痛作用。

2.2 丹参镇痛的中枢机制

疼痛的中枢机制是指脊髓及以上中枢神经系统（脑）对疼痛信息的放大过程[67]。脊髓背角对伤害性信息的处理过程是疼痛发生的重要的中枢机制，其作用方式是当炎症或损伤引起外周伤害害感受器发生一系列变化，伤害感受器将伤害性信息传至脊髓背角，脊髓背角对疼痛的处理使痛感增强的过程，即中枢敏化[75]。实验研究发现，丹参镇痛的中枢机制包括抑制脊髓胶质细胞的激活、下调脊髓致炎细胞因子的表达、调控脊髓氧化和凋亡等信号通路、降低脊髓谷氨酸受体的表达[26-27,42]。

2.2.1 抑制脊髓胶质细胞的激活

中枢神经系统主要有神经元和胶质细胞两种神经细胞。除神经元外，胶质细胞在疼痛的发生过程中也发挥着重要的作用。当伤害性刺激发生时，中枢神经系统的胶质细胞会被活化，激活多种疼痛相关因子的表达，从而维持疼痛的发展[76-77]。

实验研究发现，丹参的单体化合物可抑制影响脊髓背角星形胶质细胞、小形胶质细胞的活化。丹酚酸C可对星形胶质细胞的激活产生影响，其作用方式为，抑制骨癌痛模型大鼠脊髓星形胶质细胞的特异性标记物胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表达、减少炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的释放[33]。丹参酮IIA也可以抑制星形胶质细胞的激活，其作用方式包括抑制化疗诱导的神经痛、炎性痛、脊神经结扎模型大鼠脊髓背角神经元GFAP及炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的表达，抑制与星形胶质细胞激活相关的炎症信号通路的激活，如NF-κB信号通路、c-Jun氨基末端激酶信号通路（c-Jun N-terminal kinase，JNK）等[25,31,33,38]。除此之外，丹参酮ⅡA还可通过抑制小胶质细胞表面趋化因子1受体（CX3CR1）的表达及抑制小胶质细胞ERK、JNK、p38信号通路的磷酸化抑制小胶质细胞的激活[24,40,42]。

2.2.2 下调脊髓炎症细胞因子的表达

炎症因子在疼痛的发生和发展过程中起着重要的作用[78-79]。有研究发现，丹参酮ⅡA的镇痛作用和抗炎作用有一定的联系。在多种疼痛模型，如骨癌痛、坐骨神经结扎等，丹参酮ⅡA均表现出抗伤害活性，且相关研究发现，丹参酮ⅡA可抑制模型大鼠脊髓中炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达[31,33]。在脊神经结扎模型中，丹参酮ⅡA还可促进该模型大鼠脊髓抗炎细胞因子IL-10的释放[64]。

2.2.3 调控脊髓氧化和凋亡相关信号通路

凋亡和氧化在疼痛的发生过程中发挥着重要作用，当刺激引起神经损伤后，氧化应激及神经细胞的凋亡均会参与痛觉过敏机制[80]。有学者发现，丹参酮ⅡA磺酸钠可通过调控凋亡相关途径镇痛。在神经痛模型中，丹参酮ⅡA可通过抑制大鼠脊髓组织的氧化应激反应减少脊髓神经元的凋亡。此外，丹参酮ⅡA还可降低CCI大鼠脊髓背角促凋亡蛋白的表达，包括半胱氨酸特异性蛋白酶-3（Caspase-3）、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）、Bax蛋白、增强子结合蛋白同源蛋白（enhancer-binding protein homologous protein，CHOP），升高抑凋亡蛋白Bcl-2的表达[32,43,45]。

2.2.4 降低脊髓谷氨酸受体的表达

NMDA是中枢神经系统中的一种离子型谷氨酸受体[81]，其亚基NR2B和疼痛密切相关。脊髓NR2B的过表达会引起痛阈值的降低，是疼痛产生的重要机制[82]。有研究发现[39]，丹参酮ⅡA可升高CCI大鼠的机械阈和热痛阈值，且用药丹参酮ⅡA后该模型大鼠的脊髓背角2B亚基（NR2B）表达明显降低。因此研究者推断，丹参酮ⅡA对CCI模型的镇痛作用可能与降低脊髓背角内NR2B的表达有关。

3 丹参镇痛活性成分的结构特征

根据溶解性的不同，丹参镇痛的成分可分为脂溶性的丹参酮类和水溶性的丹酚酸类两大类。研究发现有镇痛药理作用的丹参酮类化合物主要有丹参酮ⅡA和隐丹参酮，丹酚酸类化合物主要有丹酚酸B、丹酚酸C和丹酚酸A。从骨架结构方面来看，有镇痛作用的两种丹参酮化合物都含有邻醌型结构母核，三种酚酸类成分则都含有多个酚羟基（见图2）。观察药理作用发现，目前发现的具有镇痛作用的丹参酮和丹酚酸类化合物的镇痛作用可能和这两类化合物的抗炎、抗氧化作用有某种联系。然而，丹参酮类化合物属于二萜醌类化合物，而丹酚酸则为多酚酸类化合物，这两类化合物的化学结构和理化性质方面等都有很大的区别。因此，丹参酮和丹酚酸类化合物的镇痛作用，两类化合物镇痛、抗炎、抗氧化作用的联系，以及化合物的构效关系，还需要更加深入的分析与研究。

图2 丹参镇痛成分的化学结构

3.1 丹参酮类成分

丹参酮属于松香烷二萜类化合物，主要有邻醌型和对醌型两种结构母核，并以丹参酮ⅡA和隐丹参酮为代表化合物。研究发现，这两种丹参酮类化合物的镇痛作用和抗炎作用存在着一定的关联[31,44,64]，而炎症的发生和氧化反应有着密切的关系[83-84]。丹参酮类化合物的萜类结构母核具有异戊二烯骨架，含有丰富的烯键，易发生加成反应，具有很强的还原性，能和氧化剂发生反应，从而发挥抗氧化作用[85]。此外，醌类结构易被还原产生半醌自由基[86]。半醌自由基比较稳定，可终止自由基链式反应[85]，使丹参酮化合物能够清除氧自由基[87]，发挥抗氧化作用。丹参酮ⅡA的呋喃环、隐丹参酮的二氢呋喃环氧原子的电荷通过共轭分散在三环体系中，对化合物的生物活性具有一定的影响，而这种结构可能与这两种化合物的抗炎作用有一定的联系[88-89]。因此，丹参酮类成分的镇痛作用可能和邻醌型结构母核有着某种联系，但具体的构效关系则有待于进一步的研究。

3.2 丹酚酸类成分

根据生源合成途径，丹酚酸是由系列咖啡酸结构片段缩合而成的多酚酸类化合物。该类结构芳环上的酚羟基是其具有抗氧化作用的重要结构基础。酚羟基易给出氢原子或电子，和活性氧自由基R作用，使氧自由基变成无害的RH或者R-[90]，能较好地抑制活性氧，从而发挥抗氧化的作用[91-94]。此外，酚羟基还可通过脱氢反应形成较稳定的苯氧自由基/酚氧自由基，终止氧自由基的链式反应，从而清除氧自由基[85]。有研究发现丹酚酸A、B、C有抗伤害、镇痛作用[33,48,65]。这三种丹酚酸化合物结构中都含有邻酚羟基。羟基是供电子基团，其位于邻位时，共振效应会使酚氧自由基更加稳定，从而增强抗氧化作用[85]。前期研究发现，丹酚酸C的镇痛作用可能和炎症反应有关[33]，但丹酚酸A和B镇痛机制以及丹酚酸类化合物镇痛构效关系的研究尚未见文献报道。

4 丹参与常见镇痛药物镇痛作用的比较

广义的镇痛药包括作用于阿片受体的阿片类麻醉性镇痛药和抑制前列腺素生物合成的非甾体抗炎药（解热镇痛药），主要通过与中枢或外周疼痛相关靶点相互作用发挥镇痛作用。例如，阿片类药物吗啡、可待因等结构中都含有一个平坦的芳环、一个碱性中心、一个哌啶或类似于哌啶的结构，能与中枢神经系统的阿片受体结合，从而发挥镇痛作用。非甾体抗炎药阿司匹林、双氯芬酸钠等主要通过与外周环氧合酶结合，抑制其活性，进而减少前列腺素的合成和花生四烯酸的转化，降低伤害感受器的兴奋性，从而发挥镇痛作用[95]。从结构上看，丹参中的丹参酮类成分的结构和阿片类药物具有一定的相似性，例如，该类化合物结构中也含有平坦的芳环和类似于哌啶的立体结构。有学者通过计算发现隐丹参酮可以和阿片受体一定的方式结合[26]，然而目前尚未有实验研究表明该类化合物是否通过激动中枢镇痛相关受体发挥镇痛作用。丹酚酸是一类多酚酸类化合物，从前文所述的镇痛机制可知，该类化合物的镇痛作用和抗炎作用的联系可能比较密切。然而，该类化合物镇痛作用和抗炎作用之间的关系，该类化合物和常用的镇痛抗炎药物非甾体抗炎药的镇痛作用方式是否有一定的联系，仍需相关的实验研究。

研究发现，中药活性成分也可通过与中枢或外周疼痛相关靶点相互作用发挥镇痛活性，例如延胡索中的延胡索乙素可通过和中枢D2多巴胺受体相互作用发挥镇痛作用[96-97]，苦参中的苦参碱可通过影响中枢阿片受体发挥镇痛作用[98]，姜黄中的姜黄素、芍药根的芍药苷等可通过作用于外周炎症相关靶点发挥镇痛抗炎作用[99-100]。丹参酮属于松香烷型二萜类化合物，从镇痛机制上看，丹参酮和大多松香烷型二萜类中药活性成分一样，都表现出了较好的抗炎镇痛活性[101]。然而目前尚未发现这些成分镇痛抗炎作用的构效关系以及各成分的镇痛抗炎作用是否具有一定联系。丹酚酸是由具有镇痛抗炎作用的咖啡酸片段[102]构成的化合物，该类成分主要含有多酚类结构基团。研究发现，具有多酚结构的黄酮类成分也有抗炎镇痛作用[103]，但是这两类成分镇痛作用及机制之间的关系尚未见文献报道（详见表2）。

表2 丹参及其成分镇痛作用机制与常见镇痛药的比较

5 结语

丹参是一种用药历史悠久的传统中药。目前关于丹参药理作用的研究，主要在心脑血管、抗肿瘤等方面，而镇痛方面则缺乏系统深入的研究。本文系统地整理了近年来丹参的药理研究和临床试验研究，结果发现，丹参提取物、丹参酮类成分、丹参酚酸类成分在多种疼痛模型中均表现出较好的镇痛活性。与临床常用的镇痛西药（阿片类药物和非甾体抗炎药）相比，丹参、丹参提取物、丹参酮类和酚酸类成分及丹参方剂/制剂在治疗各类疼痛时（如心绞痛、胃脘痛、带状疱疹后遗痛等），不但有效率高，而且有毒副作用小、不良反应小的特点。与具有镇痛作用的中药活性成分如延胡索乙素、辣椒碱等相比，丹参的镇痛作用除了有不良反应低的特点外，还有多机制、多靶点的特点[35,96-97,109-111]。由此说明，对丹参镇痛作用相关研究进行研究并总结出相关规律是十分有意义和有必要的。在镇痛机制方面，常用的镇痛药多通过抗炎、抗氧化、与外周及中枢受体相互作用等机制发挥镇痛作用[112-114]。总结丹参镇痛作用的机制发现，丹参也可通过调控炎症、氧化相关因子、靶点、信号通路发挥镇痛作用[26,33,38-39,43,45]，这表明，丹参与临床镇痛西药的镇痛机制有一定的相似性。但是，综合治疗疼痛的类型、范围、副作用高低等因素发现，与西药相比，丹参在镇痛方面更具有优势。此外，对丹参酮和丹酚酸类化合物镇痛构效关系进行总结和分析发现，丹参的镇痛作用可能与这两类化合物的二萜醌、多酚酸结构有一定的联系，因此，我们可以此为出发点，进行相关药物的研究与开发，这也为新型镇痛药物的开发提供了一定的思路。

目前国内外关于镇痛药物更多的是基因、靶点以及降低原有药物副作用方面的研究。丹参作为一种传统中药，无论是在药效、治疗疼痛的类型还是副作用方面，都是有很大的优势的。构效关系的研究表明，药物的结构和镇痛作用密切相关。我们还发现，丹参中还有许多与目前发现有镇痛作用的成分结构相同或相似的化合物。这些化合物是否也具有镇痛作用，是否可以通过结构修饰等手段研究出镇痛效果更佳的药物，这也可以是镇痛药物研究的一个思路。此外，临床研究发现，丹参制剂、方剂在镇痛方面也有较好的效果[50-52]，因此，在镇痛方案的选择方面，我们也可以考虑药物配伍镇痛，包括单体药物的配伍以及药材的配伍等，研究其药效学、药代动力学等方面的内容，以及更深入地研究药物配伍镇痛的作用机制，这将有利于提出合理的镇痛方案，使丹参能够更好地应用于临床疼痛的治疗。