基于数据挖掘研究中医药治疗艾滋病相关性腹泻的用药规律*

王凯宁，蔡生兴，周 佩，张慧丰，高宏杰，赵玉凤**

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2.中国中医科学院中医药数据中心 北京 100700；3.中国中医科学院中医药信息研究所 北京 100700）

艾滋病（Acquired immune deficiency syndrom，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的严重感染性疾病，其致病机制为HIV在人体的靶细胞（主要是CD4+T细胞）内大量复制并破坏机体的免疫系统，具有严重的传染性及致死性，导致多种机会性感染（包括原虫、病毒、细菌和真菌）、恶性肿瘤和人体脏器衰竭甚至死亡[1-4]。艾滋病相关性腹泻是由于胃肠黏膜和免疫功能受损引起的消化道症状，是HIV/AIDS病人常见的机会性感染之一，有研究表明HIV/AIDS患者使用联合抗病毒治疗方法有28%-60%伴有腹泻[5-6]，中国发病率达30%-80%，在某些落后的发展中国家甚至达90%[7-9]。患者表现以便质稀溏或水样便，每日3次或以上为特征，艾滋病相关性腹泻以慢性腹泻多见，表现为腹泻便溏、脘闷食少，迁延不愈，日久逐渐见体重明显下降、身体营养不佳和恶病质等症状和体征，是引起HIV/AIDS患者死亡的主要原因之一[10-11]。

单纯的西医常规治疗艾滋病相关性腹泻患者效果不理想且存在耐药性和停药后迅速反弹等不良反应[12-16]。中医从整体观念、辨证论治的思维出发，治疗感染性疾病有着丰富的经验和众多的方药，可以从多层次、多方面、多靶点来综合调节机体[17-18]。在改善HIV/AIDS患者的临床症状、减轻病痛、提高免疫力、延长生存时间、减轻抗病毒药物的某些不良反应等多方面发挥着作用[19-23]。本文采用关联规则、聚类分析等数据挖掘方法，对436例主诉为艾滋病相关性腹泻患者的中医药处方所包含的组方配伍及药物使用情况进行分析，旨在探求中医药治疗艾滋病相关性腹泻的用药规律，为指导艾滋病相关性腹泻临床处方决策提供更多的数据支持和依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究以中医药治疗艾滋病免费救助试点项目数据库为研究对象，该项目自2004年启动，国家免费为艾滋病患者提供医疗救治，包括抗病毒治疗和中医药治疗，截至2015年12月31日，数据库中已有纵向观察数据2万多条，最长治疗时间为128个月，覆盖了河南、河北、北京、广东、广西壮族自治区、安徽、湖北、云南、安徽等全国19个省市自治区。该项目收集病例的信息包括：人口学信息、既往病史、疾病感染史、疾病分期、详细用药情况（HARRT疗法、中医药处方、中成药等）、中医辨证信息、中医症状体征、机会性感染情况、实验室检查、免疫功能、合并用药、合并疾病等数据信息。

1.2 数据筛选标准

1.2.1 纳入标准

①纳入主诉中有“腹泻、便稀、便溏、稀便、水样便、便次增多、泄泻”的患者；②纳入临床表现和中医药治疗数据记录相对完整的病例；③纳入中药汤剂治疗的病例和中药汤剂治疗的用药信息。

1.2.2 排除标准

①排除临床表现和治疗数据记录不完整的病例；②排除中医药治疗信息缺失的病例；③排除中成药治疗，没有中药汤剂治疗的病例。

根据纳入和排除标准，从中医药治疗艾滋病试点项目数据库中筛选出436例符合纳排标准的有效病例，用于基于数据挖掘探讨中医药治疗艾滋病腹泻用药规律的研究。

1.3 数据规范化处理

将纳入分析的436例患者的处方参照《方剂学》[24]（第十版）中所规定的方名进行规范化处理。对处方中包含的中药参照《中华人民共和国药典》[25]（2020版）及《中药学》[26]（第十版）中所规定的药名进行规范化处理，如将生黄芪、生芪统一规范为黄芪，生白术、炒白术规范为白术，仙灵脾规范为淫羊藿，元胡、醋元胡规范为延胡索等。药物的功效分类和药性、药味及归经统一按照《中药学》[26]（第十版）及《中华人民共和国药典》[25]（2020版）中的分类方法进行归类。

1.4 统计学方法

①采用Excel表格对艾滋病相关性腹泻处方数据中的中药、药味类别、性味、归经情况进行描述性分析；②采用数据挖掘软件IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法对高频中药进行关联规则分析；③采用IBM SPSS Statistics 26.0统计软件对频次最高的30种药物进行聚类分析。

2 结果

2.1 患者基本信息

本研究共纳入患者436例，其中男性患者258例，占59.17%，女性患者178例，占40.83%。年龄分组情况为≤18岁6例，占1.38%；18-39岁167例，占38.3%；40-59岁244例，占55.96%；≥60岁19例，占4.36%。传播途径中经血液传播的有365例，占83.72%；性传播48例，占11.01%；母婴传播的有7例，占1.61%，缺失16例，详细情况见表1。

表1 患者的基本信息

2.2 中药用药情况

根据筛选标准最终筛选出符合要求的病例436例，处方436首，共有中药279味，所有中药使用频次共计5527次，每首处方平均用药12.68味，每味中药平均使用19.81次。

2.2.1 药物使用频次分析

对中医药治疗艾滋病相关性腹泻的436首处方中包含的279味中药进行频次统计。其中白术使用频次最高，达306次，使用频次大于40次的中药共32味药，排名前五味分别是白术、甘草、茯苓、党参、山药，具体用药频次、频率详见表2。

表2 中药使用频次、频率分析

2.2.2 药物功效类别统计

对中医药治疗艾滋病相关性腹泻的436首处方中包含的279味中药的功效进行分类，结果显示，治疗艾滋病相关性腹泻中药功效前五位依次为：补虚药、利水渗湿药、清热药、化痰止咳平喘药、解表药，其中补虚药应用频次最高，共计应用1892次，具体应用频次详见图1。

图1 药物功效分类的使用频次分布

2.2.3 药物的性味归经分析

对中医药治疗艾滋病相关性腹泻的436首处方中包含的279味中药的药味、药性和药物归经分别进行频次统计，中医药治疗艾滋病相关性腹泻中药物的药味以甘味为主，其次是辛味、苦味；药性主要为温性药，其次为平性药；主要归脾经、心经，其次为肺经，具体的结果详见表3-表5。

表3 中药五味频次表

表4 中药四气频次表

表5 中药归经频次表

2.3 药物关联规则分析

本研究采用数据挖掘软件IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法对药物进行关联性分析，将统计好病历数据信息的Excel表格导入该软件，设置最低支持度为10%，最低置信度为80%，最大前项数为2。支持度是指两种或者多种中药在所有处方中同时出现的比例；置信度表示中药X出现时，中药Y同时出现的概率[27]，提升度反映了关联规则中前后项的相关性，当提升度〉1且越高，表示正相关性越高；若提升度〈1且越低，则负相关性越高；若提升度=1，表明没有相关性。本研究共得到313条药物组合关联规则。其中2味药的药物组合有43条，3味药的药物组合有269条，支持度最高的是茯苓-白术、茯苓-党参见表6；置信度最高的是茯苓-莲子、白术-莲子见表7，按支持度和置信度排序前25位的关联规则详见表6、表7，以上药对的关联提升度均大于1，具有统计学意义。根据上诉支持度和置信度绘制直观网络展示图，两药物之间连接线越粗，两药物之间的关联性越强，从关联网络图中能看出茯苓、白术、党参、山药之间关联性最强（见图2）。

图2 药物关联强度网络图

表6 药物关联规则分析结果（按支持度排序）

表7 药物关联规则分析结果（按置信度排序）

2.4 药物聚类分析

本研究应用IBM SPSS Statistics 26.0统计软件进行聚类分析，将使用频次大于45次的30味药物的Excel表格数据导入该软件，聚类方法采用组间联接，区间应用皮尔森相关性，输出高频药物谱系图如图3。结合医学相关知识，取距离标度=20，将相互之间有紧密联系的药物归为一类，得出8个类聚群，其中5个有效聚类群（其余3个为无效聚类群），分别是麦芽、六神曲、山楂；五味子、麦冬、生地黄；白芍、熟地黄、当归、川芎、黄芪、甘草；黄芩、柴胡；党参、黄连、白术、茯苓、砂仁、白扁豆、山药、薏苡仁、莲子、桔梗、陈皮、大枣、木香。具体聚类结果见图3。

图3 高频药物聚类分析树状图

3 讨论

中医没有对艾滋病的记载，艾滋病于1980年在美国首先发现和传播，1985年，我国报告首例艾滋病病例。1985-1988年，陆续发现少量从境外进入中国的输入性病例。1989年以后，我国陆续发现大量的静脉注射吸毒途径传播病例、非法采供血传播病例，以及经性途径传播的病例。中医认为艾滋病相关性腹泻是由于患者长期患病，正气虚弱、疫毒入侵，加上饮食不节、情志失调、劳倦过度等共同构成其病因，表现为泄泻日久，反复发作，迁延不愈。泄泻日久伤阴，脾阳不升，命门火衰，导致脾肾阳虚。正如《医方集解》所谓“久泻皆由肾命火衰，不能专责脾胃。”艾滋病相关性腹泻的病机是脾虚湿盛，肾精亏虚，脾肾两虚[28-29]，病位在肠与脾、肾两脏密切相关[9]。艾滋病相关性腹泻临床常见的证型有脾胃虚弱、脾肾阳虚和寒热错杂三个证型[30]；治疗时应从培补元气入手，健脾化湿，温补脾肾，固涩止泻，同时注意辛开苦降，补气和中，扶正祛邪，以参苓白术散为基本方。

通过分析研究中医药治疗艾滋病相关性腹泻患者436例，发现治疗艾滋病相关性腹泻用药频次最高的前五位中药分别是：白术、甘草、茯苓、党参、山药，均具有益气健脾的作用，用于脾胃虚弱之人。白术味甘、苦性温，归脾、胃经，具有补气健脾，燥湿利水，止汗，安胎的功效，现代药理研究发现白术内酯I具有增强唾液淀粉酶活性、促进营养物质吸收、调节胃肠道功能的作用，白术多糖可以促进胃肠黏膜损伤修复[31]，常用于脾虚失运，湿浊内蕴的泄泻证。甘草味甘性平，归心、肺、脾、胃经，具有补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药的功效，现代药理研究表明，甘草具有抗炎调免疫、抗菌、抗病毒的作用[32]。茯苓味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经，具有利水渗湿，健脾，宁心安神的功效，现代药理研究表明，茯苓中多糖成分具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节等重要作用[33]。党参味甘性平，归脾、肺经，具有补脾益肺，养血生津的功效，现代药理研究表明，党参提取物具有治疗胃溃疡、促进肠道推动、提高机体消化能力等药理作用[34]。山药味甘性平，归脾、肺、肾经，具有益气养阴，补脾肺肾，涩精止带的作用，现代药理研究表明山药水煎液对脾虚动物模型有预防和治疗作用，能抑制胃排空运动及肠管推进运动，拮抗离体回肠的强直性收缩，增强小肠吸收功能，帮助消化，保护胃黏膜[35]。由此可以看出上述药物无论是从中药的疗效，还是现代药理研究来看，均具有较好的止泻作用。

治疗艾滋病腹泻用药以补虚药、利水渗湿药为主，药性以温/微温、平性为主；药味以甘味最多，辛味次之；归经以脾经为主。温性药物能通能行，具有更好的温脾健胃作用。甘：“能补、能和、能缓”，具有补益、和中、调和药性和缓急止痛的作用；甘味入脾养脾，又能补益人体气血阴阳的不足。辛：“能散、能行”，即具有发散、行气、行血的作用，辛味还可以调畅气机。脾脏是人体的“后天之本”，具有主运化、生血、统血、升清、输布水谷精微的作用，脾脏为“气血化生之源”，人体出生后，各脏腑组织器官皆依赖脾所化生的水谷精微以濡养。一般而言，补虚药、利水渗湿药都具有甘味，大多益气扶正药物以温性药和平性药为主，临床应用时应灵活把握药物温与热、凉与寒在程度上的差异，了解药物的性味归经，在治疗艾滋病相关性腹泻时做到精准用药；治疗艾滋病相关性腹泻用药多用补虚药和利水渗湿药进行搭配使用；多用性温、平之药，如健脾祛湿的茯苓、白术等以补养脾胃，同时也注重温肾健脾和调和肝脾；多用甘味药物，旨在补虚，健脾祛湿，益气养血；辅以辛味药物，旨在针对郁病气机郁滞病机进行治疗；甘、辛配伍，最终起到补脾的同时兼以利水渗湿，标本兼顾，补而不滞，能起到有效的治疗作用。少用苦寒药物，以免损伤脾胃。

从药物关联关系挖掘结果可以看出，中医治疗艾滋病相关性腹泻的常用药对为茯苓-白术，茯苓-党参，党参-白术，党参-茯苓-白术，茯苓-甘草-白术等，其中茯苓-白术是支持度最高的药对，茯苓-莲子是置信度最高的药对，各药对组合主要通过相须、相使配伍关系来增强疗效，发挥健脾益气祛湿的功效。其中茯苓-白术是参苓白术散方剂中的君药，两药相配，可以起到增强健脾渗湿功效。白术-党参-茯苓三药相配，治疗脾虚有湿，食少便溏或泄泻。杨益萍等[36]收集古代医籍泄泻医案并挖掘古代治疗泄泻的用药规律，发现治疗泄泻古达最常用的药对是白术-茯苓。王倩等[37]探讨清代方剂专著论述泄泻用药规律，发现清代治疗泄泻最常用的药对也是白术-茯苓，这些都体现了中医药治疗艾滋病相关性腹泻的治疗方法来源于中医古代治疗泄泻经验，同时也为中医药治疗慢性腹泻提供依据。

从使用频次最多的前30味药物聚类分析可以得到5个有效聚类群，分别是类1：党参、黄连、白术、茯苓、砂仁、白扁豆、山药、薏苡仁、莲子、桔梗、陈皮、大枣、木香，这些药物主要是参苓白术散的组成，其为临床治疗腹泻及胃肠病证属脾胃气虚证的常用方剂，在调节胃肠道运动、改善胃肠功能紊乱方面有很好的作用；加入茯苓，健脾补中，渗湿而止泻，使中焦清升浊降，尤宜于脾虚湿盛泄泻；加入了木香、陈皮，有行气、除胀、燥湿之功，故为治脾胃气滞、湿阻之脘腹胀满、食少吐泻之佳品。类2：麦芽、六神曲、山楂，这是焦三仙的药物组成，是消食导滞，健运脾胃的良药，三味药有各自不同的特点，麦芽有很好的消化淀粉类食物的作用；焦山楂善于治疗肉类或油腻过多所致的食滞；焦神曲则利于消化米面食物。三药合用，能明显地增强消化功能。类3：黄芩、柴胡，柴胡能够透邪出表，升清解郁，黄芩能够解里治热，降浊泻火，所以两味药共用能够升清降浊、解郁退热、调和表里、和解少阳，从而使气机条畅，内蕴的郁热得消，适用于湿热蕴结、气机不畅型的艾滋病相关性腹泻。类4：白芍、熟地黄、当归、川芎、黄芪、甘草，这些药物主要是黄芪四物汤的组成，具有补气益血的功效，方中黄芪长于补益脾肺之气；当归、川芎、熟地黄有四物之妙，可养血和血以补虚；黄芪、当归同用，具补血之义，可使有形之血生于无形之气；加入甘草增强补气的功效，艾滋病相关性腹泻患者为慢性病，耗伤气血，黄芪四物汤应用可以补气益血。类5：五味子、麦冬、生地黄，五味子有收敛固涩，益气生津，补肾宁心的作用，麦冬有养阴润肺，益胃生津，清心除烦的作用，生地黄有清热凉血，养阴生津的作用，三味药相伍可以滋阴生津。以上聚类组合一些为古代医家治疗泄泻的经典方药，现代研究亦显示其有良好的止泻之功效，故在临床遣方用药时，应坚持辨证论治原则，对症下药。

本研究的研究对象覆盖了河南、河北、北京、广东、广西壮族自治区、云南、安徽等全国19个省市自治区，首先证明了数据来源的广泛性，其次数据来源于真实世界的诊疗数据，数据具有代表性，体现了中医药治疗艾滋病相关性腹泻患者范围之广。普通腹泻以肝郁脾虚型在临床的治疗中较为常见，以虚实错杂型为主[38]。从本研究来看，艾滋病相关性腹泻以脾胃虚弱型常见，以纯虚型腹泻为主。通过对中医药治疗艾滋病相关性腹泻药物的频数统计、性味归经、关联规则、聚类分析等用药规律的研究，可以看出中医药治疗艾滋病相关性腹泻总体用药以甘、温为主，主要归脾经，正如《素问·至真要大论》所说：“夫五味入胃，各归所喜，故……甘先入脾”。《素问·脏气法时论》又云：“脾欲缓，急食甘以缓之……甘补之”。说明甘味药入脾经，可达甘缓、甘补、甘和的功效，治疗艾滋病相关性慢性腹泻多采用甘缓温补的方法。用药规律还可以看出补虚药、利水渗湿药运用最多；应用最多的核心药物是：白术、甘草、茯苓、党参、山药、薏苡仁，药对为茯苓-白术；这些药物基本是参苓白术散的组成，具有健脾益气、渗湿止泻之效，说明中医药治疗艾滋病相关性腹泻目前主要以益气健脾、利水渗湿治疗为主，这与普通腹泻的基本病机较为一致[39]，《素问·举痛论》言：“脾病者，虚则腹满肠鸣，飧泄食不化”，艾滋病相关性腹泻以慢性腹泻为主，脾气虚若，运化不利，直接影响饮食水谷的运化吸收，出现食积、泄泻等症状；脾虚则胃不能行其津液，水液精津等不能运行，聚而成湿，因而发生泄泻，脾胃相互制约的关系被破坏，加上食积、湿邪等导致气机阻滞、郁而化热；久泄之人必伤阴，耗伤气血，导致机体的气血亏虚。艾滋病相关性腹泻是慢性消耗性疾病，聚类分析结果可以看出，在治疗艾滋病相关性腹泻时更侧重于消积化滞、解郁退热、调畅气机、补气益血、滋阴生津，艾滋病相关性腹泻患者免疫力低下，饮食稍有不当就容易引起腹泻，因此在治疗时需要注意应用麦芽、六神曲、山楂这类药物消积化滞；用黄芩、柴胡来疏泻气机郁滞，清解郁热；在顾护脾胃和调畅气机的同时应该注意应用白芍、熟地黄、当归、川芎、黄芪、甘草等来补益气血，用五味子、麦冬、生地黄等滋阴生津，这也为后期治疗和研究提供了思路和方向。数据挖掘有一定的局限性，本文研究的处方相对较少，得到的核心处方和新组方还需要进一步临床验证。