乳腺癌前哨淋巴结规范化处理*

邱鹏飞 王永胜

前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy,SLNB）在乳腺外科领域具有里程碑式的意义，自1993 年Krag 等[1]提出乳腺癌前哨淋巴结（sentinel lymph node,SLN）的概念后，乳腺癌的淋巴结外科术式开始进入微创时代。随着循证医学证据的不断积累，乳腺外科医师对于早期乳腺癌患者区域淋巴结的处理更加规范化、个体化、精准化，但在临床实践中SLNB 仍有许多问题尚待进一步明确和规范。本文将对乳腺癌SLN 的规范化处理进行综述。

1 SLNB 指南规范与我国现状

2005 年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南首次认可SLNB 在腋窝淋巴结（axillary lymph node,ALN）分期中的作用。2021 年ASCO 早期乳腺癌ALN 管理指南通过规范以下问题提供腋窝管理最佳策略、时间和治疗建议[2]：1）需要ALN 分期的患者选择；2）未接受新辅助治疗（neoadjuvant systemic treatment,NST）且诊断时SLN 阴性患者是否需进一步腋窝处理；3）未接受NST 且诊断时SLN 阳性患者合理的腋窝策略；4）NST 患者的最佳腋窝策略；5）识别SLN 最佳方法。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》自2011 年版开始纳入“乳腺癌前哨淋巴结活检临床指南”的章节，2021 年版对行SLNB 的必要条件、适应证、操作规范、术中/术后诊断等问题进行了系统概述[3]。

中国开展乳腺癌SLNB 研究始于20 世纪90 年代末，尽管国内外在示踪剂、病理诊断和临床实践模式等诸多方面存在差异，但SLNB 也渐趋规范化和普及化。一项对2017 年乳腺癌手术量超过200 例的医院问卷调查显示[4]，参与调研的110 家医院均开展SLNB，其中85 家医院对50% 以上的临床淋巴结阴性乳腺癌患者常规行SLNB；最常用的示踪剂为亚甲蓝（62.73%），仅14.55%医院使用核素联合染料双示踪法；对于1～2 枚SLN 转移患者大部分医院豁免腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection,ALND）比例不足10%；大部分医院未开展内乳SLNB。在中国，SLNB 已成为临床淋巴结阴性早期乳腺癌的标准腋窝处理模式，由于国内外临床实践的诸多差异，需要系统梳理SLNB 的技术规范。以下关键节点亟待规范：1）如何合理选择SLNB 适应人群，使更多患者在保证肿瘤安全性前提下保留上肢功能；2）示踪剂种类繁多，应如何选择与应用；3）不同情况下（如不同示踪剂、NST 等）如何规范SLNB 操作；4）如何保证SLN 诊断准确性。

2 SLNB 适应人群的变迁

NSABP-B32 等研究奠定了SLNB 在临床淋巴结阴性患者中的地位，证实在SLN 病理阴性患者中可安全、有效替代ALND[5-6]。IBCSG 23-01 和Z0011 研究为SLN 的低肿瘤负荷患者豁免ALND 提供证据支持[7-8]。临床检查淋巴结阳性患者行NST 降期后，也有越来越多的证据支持在改善SLNB 技术的前提下，SLN 阴性可豁免ALND[9]。近期也有通过采用超声、PET/CT 等影像学技术探索进一步豁免腋窝淋巴结手术或SLNB 可行性的探索。随着SLNB 研究的深入，越来越多的相对禁忌证或有争议的适应证已逐渐转化为适应证。但以下部分情况仍需个体化讨论：1）导管原位癌（ductal carcinomain situ,DCIS）总体为SLNB适应证，因其存在升级为浸润性癌风险，特别是空芯针活检诊断为DCIS 时；完整切除并经石蜡病理检查充分评估为DCIS 时，由于单纯DCIS 时ALN 转移率低于3%[10]、且同侧区域淋巴结复发风险每年仅为0.36‰～0.83‰，可考虑豁免腋窝淋巴结手术。2）临床分期（c）N1 患者行NST 降期后，SLNB 替代ALND的准确性和安全性已得到初步证实[11-12]，但前提是改善SLNB 技术（行NST 前放置标记夹并术中检出、双示踪剂同时检出SLN≥3 枚）；cN2～3 患者行NST 降期后，SLNB 仍有待验证。3）保乳术后同侧乳房复发/再发患者的腋窝淋巴结处理仍存争议，对于初始行SLNB 替代ALND 的患者，再次行SLNB 成功率约75%，且约40% 阳性SLN 位于同侧腋窝以外[13-14]。4）临床查体ALN 阴性但影像学异常患者（部分术前穿刺证实转移），既往SLNB 的一系列大型研究对于临床ALN 阴性的要求仅需满足临床查体无异常即可[5-8]，NCCN 和ASCO 指南仍将SLNB 作为该类患者腋窝淋巴结分期的一线推荐。

3 示踪剂选择与应用

示踪剂选择是乳腺癌SLNB 的关键环节，常用核素、蓝染料、荧光等。核素示踪剂是放射性核素（99m锝）偶联载体（常用硫胶体、人血清白蛋白、三硫化二锑、利妥昔单抗）形成，具有靶向药物的特点，可应用核医学技术示踪；但因对核素放射安全性的误解以及载体准入问题影响了其在国内的推广。染料示踪剂包括亚甲蓝、专利蓝和米托蒽醌等，亚甲蓝在国内应用最为广泛[4]，优势是可视性好，但易向次级淋巴结引流。荧光示踪剂常用吲哚菁绿[15]，优势在于显影速度快，成功率高，学习曲线短，使用成本低，不足是探查范围有限，易扩散到次级淋巴结。超声造影剂是一种广义的SLN 示踪剂，优势在于可在术前明确SLN 转移状态[16]，但尚缺乏大样本前瞻数据。理想的SLNB 示踪剂应兼顾靶向性、可视性、可重复性、安全性、操作简便和价格低廉等特征。

乳腺癌SLN 概念的转变（从最初SLN 仅接受肿瘤部位的淋巴引流，到现在腋窝SLN 接受整个乳腺器官的淋巴引流）使示踪剂注射部位更加个体化、促进SLNB 的推广应用。常用示踪剂注射技术分为浅表（皮内、皮下、乳晕区）和深部（瘤周、瘤内和瘤下），Chagpar 等[17]对3 961 例患者的研究显示，示踪剂注射在乳腺不同部位的腋窝SLNB 成功率和假阴性率均无显著性差异。上述浅表的注射几乎不能使内乳显像，而深部的注射使内乳显像率也不足15%[18]。因此，在临床上如需开展内乳SLNB 则需采用改良注射技术（超声引导下将核素示踪剂注射在乳晕周边区），该技术对比传统注射技术可显著提高内乳显像率[19]。

4 SLNB 操作流程

SLNB 作为乳腺癌区域淋巴结的微创诊断技术，高成功率和低假阴性率是保证其有效性和安全性的前提，应该建立在外科医师规范的SLNB 技术和多学科协作基础上。2021 年版ASCO 指南推荐初始手术患者单用核素行SLNB，如术前未探测到核素信号，再加用染料；2021 年版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》则推荐首选核素+染料双示踪剂。不论使用核素/染料的单示踪剂还是双示踪剂，在经过严格学习曲线后均可获得较满意的成功率和假阴性率。SLNB 已成为美国外科住院医师培训基本课程，美国乳腺外科医师协会建议，SLNB 学习曲线应该在20 例以上，使成功率＞85%/假阴性率＜5%。行NST 的患者，ALN阳性降期后对SLNB 技术有更加严格的要求，如放置标记夹、联合双示踪剂和检出SLN≥3 枚有助于降低假阴性率并保证较低的腋窝淋巴结复发风险，现有的循证医学证据支持在保证SLNB 质量（标记夹技术）和/或数量（双示踪剂和SLN≥3 枚）前提下，在cN1 患者行NST 降期后，SLNB 可替代ALND。

在SLNB 流程中组织标本处理至关重要，国际各大指南均推荐将SLN 切分为2 mm 厚组织块后行病理检查，并注意组织块的包埋面。英国皇家病理学会推荐垂直于淋巴结长轴行2 mm 切块，美国病理学会则推荐沿淋巴结长轴平行于淋巴结最大切面切成2 mm 厚组织块，两种取材方法在SLN 微转移的检出率、工作量等方面各有优劣。国内绝大多数医院在病理实践中，SLN 只进行2～3 个层面的检查，可能导致阳性淋巴结漏诊或低估。SLN 结外侵犯也逐渐受到关注，其通常与淋巴结较高的肿瘤负荷相关，是非SLN 转移独立预测因子，因此取材时需注意淋巴结结外侵犯区域，不刻意剔除周围脂肪结缔组织。

国内98.18%的医院均行SLN 术中诊断，多采用（97.27%）术中冰冻病理诊断[4]，其有较高的准确率和较低的假阴性率。一项包括13 062 例患者的荟萃分析显示，术中冰冻对SLN 转移病灶的总敏感度为73%，其中宏转移敏感度为94%，微转移和孤立肿瘤细胞敏感度为40%[20]。虽然国内较少医院应用印片细胞学行SLN 术中诊断，但该技术具有不耗损标本、操作简便、廉价等优点，通过增加取样面积和层面可提高准确率，可作为SLN 术中病理诊断的有效补充。近年来，敏感度更高的分子诊断逐渐应用于临床，优势在于缩短操作时间，并可对100 %淋巴结组织进行检查，降低取样误差，一定程度上弥补了病理诊断的主观性，且降低工作负担。SLN 诊断的金标准仍是术后常规的石蜡病理检查，随着越来越多SLN 低肿瘤负荷患者豁免ALND，临床实践中对于仅检出1～2 枚SLN的患者，术中诊断要求逐渐降低，但仍需优化病理取材和诊断技术，以最大程度保证SLN 的诊断准确性和降低术中诊断的假阴性率。

5 结语

乳腺癌SLNB 迄今已经有近30 年历史，中国开展乳腺癌SLNB 也有20 余年。随着循证医学证据不断积累，SLNB 已成为早期乳腺癌手术的重要组成部分，操作流程也逐渐趋于规范化，但对临床实践中的SLNB 适应证、示踪剂选择、学习曲线掌握、手术规范操作和组织标本处理等问题仍需要细化梳理。作为乳腺癌区域淋巴结的微创诊断技术，SLNB 和其他外科技术一样也是 “双刃剑”，其安全有效替代ALND 应建立在SLNB 规范化操作的前提下，这需要外科、病理科、影像科和核医学科的多学科协作，以及规范化操作指南/共识的建立。