清热解毒法防治大肠癌的研究进展*

陈 勇，林久茂

(1.福建中医药大学中西医结合学院，福建 福州 350122；2.福建中医药大学中西医结合研究院，福建 福州 350122；3.福建省中西医结合老年性疾病重点实验室，福建 福州 350122)

大肠癌(colorectal cancer，CRC)包括结肠癌和直肠癌，是最常见的消化道恶性肿瘤之一。据世卫组织国际癌症研究机构(IARC)发布的《2020年全球癌症统计数据》报告，结直肠癌发病率(10.0%)排在第3位，死亡率(9.4%)排在第2位[1]。近年来，随着我国人口老龄化不断加剧，人们生活和饮食习惯等的改变，大肠癌的发病率和死亡率持续增长，且有年轻化趋势，严重危害人类的生命和健康，同时给患者家庭和社会带来了沉重的经济负担[2]。目前，大肠癌的治疗方法有很多，早期以手术为主，晚期和术后复发、转移的患者则以放化疗、靶向、免疫治疗为主，但副作用较大[3]。中医药治疗肿瘤临床疗效显著，具有缓解患者的临床症状、减少放化疗的毒副作用及靶向治疗的不良反应、改善患者的生存质量等优势。癌毒病机学说是中医药治疗大肠癌的重要指导思想[4]，本文重点围绕白花蛇舌草、半枝莲、败酱草、夏枯草、清解扶正颗粒、精制保和颗粒以及福建特色名贵中成药片仔癀等阐述清热解毒类中药治疗大肠癌的作用机制，为临床中医药治疗CRC及相关研究提供参考。

1 大肠癌的病因病机

大肠癌归属中医“积聚”、“肠风”、“脏毒”、“锁肛痔”等病范畴。其病因多由正气亏虚、感受外邪、情志怫郁、饮食不节等诸因素，致脾胃失运，湿热下迫大肠，热伤肠络，毒邪成痈而发[5]。《医宗必读·积聚》：“积之成也，正气虚，而后邪气踞之。”《医宗金鉴·外科心法要诀》曰：“痈疽本是火毒生，经络阻而气血凝。”《丹溪心法·卷二·肠风脏毒》言：“脏毒者，乃毒积久而始见。”中医认为，其病机主要为正虚、气滞血瘀、湿热等相互纠结，积聚日久而成有形之肿块。其病位在肠腑，与脾、胃、肾关系甚密；总体属性为本虚标实，其本为虚，标为瘀、湿、热、毒；其发病关键为气机不畅，六腑以通为用，实而不满，邪气留止，积聚乃生[6]。因此，热毒内蕴是CRC重要的病因病机，故治疗上应以“清热解毒，消痈散结”为主要治疗原则。同时，在此基础上予以扶正固本，使毒解而不伤正。

2 大肠癌的辨证分型

癌病属正虚而邪实，邪盛而正衰的一类疾病，以扶正祛邪、攻补兼施为基本治则[7]。疾病初期邪亢正虚不显，宜攻为主；至中期邪气愈盛而正气愈虚，当予以攻补兼施；晚期则正气亏虚不耐伐，宜补为主，扶正培本以祛邪[8]。辨证论治是中医学的核心思想，但目前对大肠癌的辨证分型尚未形成统一，历代医家对大肠癌的分型标准也不尽相同。国医大师周仲瑛主编的《中医内科学》教材将大肠癌分为湿热郁毒证、瘀毒内阻证、脾肾双亏证、肝肾阴虚证，针对不同证型采用清热利湿、活血化瘀、清热解毒、益气健脾、滋肾养肝等法，并适当配伍有抗肿瘤作用的中药[9]。

3 清热解毒法在大肠癌不同发病时期的应用

中医药是肿瘤综合治疗的重要组成部分，与现代西方医学互相补充，结合并用。现代医家依据大肠癌的病机和临床特点，结合了诊疗经验，对CRC进行辨证论治和辨病治疗，可获得更好的疗效。清热解毒法是中医药治疗大肠癌等恶性肿瘤的重要治疗方法之一。癌毒蕴久化热，热毒杂合[10]。宋代《卫济宝书》提到“癌疾初，却无头绪，只肉热痛”。热毒为癌细胞活动功能的体现，故清热解毒类中药常用于临床治疗肠癌，诸如白花蛇舌草、半枝莲、败酱草、夏枯草、红藤等，以及清解扶正颗粒、精制保和颗粒、片仔癀等方药[11]。但需注意的是清热解毒类大多药性苦寒，故脾胃虚寒者应谨慎使用，以免伤及正气。同时，在临床上多将大肠癌分为早中晚三期，清热解毒法应根据不同发病时期综合辨证使用。

3.1 早期 大肠癌发病早期，体内正气还未受到严重侵袭，此时可以清热解毒法为主，将形成的癌毒排出体外。再辅以一些扶正治法，使人体能够恢复平和。早期大肠癌术后应用清热解毒法可大大减少腺瘤的发生，降低大肠癌的复发率。

3.2 中期 大肠癌病机复杂，此时痰、瘀、毒积聚，火热入血，机体正虚，脾气虚尤显。化疗期间应予扶正祛毒为主，佐以清热祛湿，即可减少化疗带来的毒副作用，增强药效，防止肿瘤的复发转移，又可顾阳以养周身脏腑[12]。这一时期清热解毒法的使用可提高放疗、化疗的效果，阻止癌细胞的扩散。

3.3 晚期 此时机体正气亏损、癌毒炽盛，瘀结于内，四处扩散，患者往往会有食欲不振、贫血、身形消瘦等表现。适当使用清热解毒法可缓解患者症状，提高癌症晚期生活质量，尽量延长寿命。

各种研究表明，在癌症的不同阶段运用对症的清热解毒方药能够切实提高临床的治疗效果。同时，还应遵循中医整体观和辨证施治的原则，根据“未病先防，已病防变”的思想，注重预防及早期干预，从而减少CRC的发生发展[13]。

4 清热解毒类中药对大肠癌细胞的抑制作用

研究发现，清热解毒类中药可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制血管新生、抑制转移能力等来协助抗癌[14]。

4.1 抑制细胞增殖 CRC细胞表现为增殖失控的特点，因而抑制癌细胞生长能够有效治疗大肠癌[15]。研究表明，白花蛇舌草乙醇提取物可抑制皮下移植瘤模型鼠瘤体组织和人肠癌HT-29细胞中CyclinD1、CDK4基因和蛋白表达，影响细胞周期G1/S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖[16]。清解扶正颗粒可抑制人肠癌HCT-8和HCT-116细胞的增殖，其机制可能与阻止肠癌细胞由G1期进入S期有关[17]。此外，夏枯草、败酱草、半枝莲、片仔癀等清热解毒类中药也可通过影响DNA合成、干预细胞周期调控因子的表达等途径抑制肠癌细胞的增殖[18-21]。

4.2 诱导细胞凋亡 夏枯草乙醇提取物可以诱导人肠癌HCT-8细胞凋亡，抑制细胞生长，其机制可能是通过激活miR-34a靶向Notch1、Notch2和Bcl-2[22]。半枝莲乙醇提取物可上调Bax，下调Bcl-2表达，抑制HT-29细胞增殖，促进其细胞凋亡[23]；还可通过STAT3、ERK、p38、AKT和p53通路诱导肠癌细胞的凋亡[24]。此外，白花蛇舌草、败酱草、清解扶正颗粒、精制保和颗粒、片仔癀等清热解毒类中药也可通过调控相关信号转导通路诱导大肠癌细胞凋亡，如Caspase途径、线粒体通路、Hedgehog信号通路等[25-29]。

4.3 抑制血管新生 肿瘤的生长过程是从无血管缓慢生长到有血管的快速增殖，血管生成使其获得足够的营养，是促成这种转变的关键因素[30]。同时，血管新生在肿瘤转移过程中也发挥重要作用。败酱草乙醇提取物能抑制抑制人肠癌HT-29细胞分泌血管内皮生长因子VEGFA的表达，抑制体外人脐静脉内皮细胞HUVEC的迁移和管腔形成能力，从而抑制肿瘤血管新生[31]。半枝莲乙醇提取物可通过降低HUVEC细胞中VEGFA蛋白和mRNA的表达，抑制其活力，并呈时间和剂量依赖性；同时抑制其增殖，阻滞HUVEC细胞于S期；抑制其划痕修复能力，抑制HUVEC细胞的迁移[32]。白花蛇舌草乙醇提取物可抑制人肠癌HT-29和HUVEC细胞VEGFA蛋白的表达，且呈剂量依赖性[33]；还可抑制多种人肠癌HT-29、SW-620、HCT-8、HCT-116细胞HIF-1α的表达，从而抑制大肠癌血管新生[34]。清解扶正颗粒可抑制人肠癌HCT-116细胞增殖及肿瘤血管生成，其机制与抑制Sonic Hedgehog(SHH)信号转导通路相关[35]。

4.4 抑制转移能力 肿瘤转移是一个动态的生物学过程，与肿瘤血管新生、肿瘤细胞的脱离、黏附和降解、侵入血液循环系统及转运等相关[36]。白花蛇舌草乙醇提取物可上调E-cadherin的表达，下调N-cadherin的蛋白表达，调控TGF-β/Smad通路，抑制HCT-8细胞发生上皮细胞-间充质转化(EMT)，从而抑制其迁移与侵袭[37]。清解扶正颗粒可通过调控lncRNA ANRIL/let-7α/TGF-β1/Smad轴抑制HCT-8和HCT-116细胞的迁移和侵袭[38]。片仔癀能够显著抑制大肠癌耐药细胞的黏附、迁移和侵袭能力，与调控miR-200a/ZEB从而发挥抑制转移的作用相关[39]；此外，片仔癀抗肿瘤活性的分子机制可能与通过HIF-1途径抑制缺氧诱导的EMT有关[40]。

4.5 其他方面作用 白花蛇舌草乙醇提取物和片仔癀均可抑制人肠癌HCT-116、HCT-8和SW620细胞中促淋巴管新生因子VEGFC蛋白的表达，且呈剂量依赖性，从而抑制大肠癌淋巴管新生[41-42]。半枝莲、白花蛇舌草乙醇提取物和片仔癀对大肠癌干细胞比例、增殖及克隆球形成能力等特性均有明显的抑制作用，其中白花蛇舌草乙醇提取物可下调大肠癌干细胞自我更新基因Lgr-5的表达，下调干细胞增殖相关基因β-catenin、c-Myc、PCNA、Survivin的表达[43]；半枝莲可抑制大肠癌干细胞Lgr-5和OCT-4蛋白的表达[44]；片仔癀可抑制Wnt/β-catenin通路的β-catenin和下游靶基因Lgr-5蛋白及mRNA的表达，还可通过调控Notch通路作用于大肠癌干细胞[45]。

5 清热解毒类中药的增效减毒作用

大量基础和临床研究表明，中医药在肿瘤的预防、肿瘤治疗中的减毒增效及减少术后复发和转移等方面均发挥了特定的作用。中药不仅可以增强化疗的疗效，还可以减少其毒副反应、改善患者恶病质状态和生存质量[46]。

5.1 逆转耐药 多药耐药(MDR)是导致临床上CRC等恶性肿瘤化疗失败的主要原因，进而引起肿瘤的复发转移，最终导致患者死亡[47]。探究有效逆转MDR的药物，已成为肿瘤治疗的新课题。研究显示白花蛇舌草乙醇提取物可促进大肠癌HCT-8/5-FU耐药细胞对5-FU的敏感性，增加化疗药物的胞内蓄积作用，从而逆转大肠癌MDR[48]。此外，白花蛇舌草乙醇提取物还可促进HCT-8/5-FU细胞凋亡，抑制HCT-8/5-FU细胞增殖和转移，以及通过调控MDR相关因子和细胞增殖凋亡相关因子表达、多条信号转导通路活化和多个miRNAs表达等逆转大肠癌MDR[49]。半枝莲乙醇提取物可促进HCT-8/5-FU细胞凋亡，通过调控PI3K/AKT通路逆转大肠癌化疗耐药[50]。体内外实验证实片仔癀可逆转大肠癌MDR，其机制可能与促进细胞凋亡、抑制细胞迁移侵袭能力和药物外排作用，通过调控Cyclin D1、Bcl-2、CDK4、Bax、ABCG2等多个基因的表达有关[51]。

5.2 减毒作用 研究发现，清解扶正颗粒可以减轻大肠癌小鼠移植瘤5-FU治疗所致的毒副作用，其机制可能是通过改善5-FU肠道损伤所致Bcl-2表达的下调及Bax表达的上调、调节Cyclin D1、p21等蛋白表达来改善5-FU对肠道细胞增殖抑制的现象；此外，还通过调节血清中炎症因子水平使5-FU引起的肠道炎症损伤情况得到改善[52]。精制保和颗粒能够明显改善大肠癌5-FU化疗小鼠的肠道损伤，同时抑制空肠组织细胞凋亡，促进细胞增殖[53]。片仔癀可改善5-FU化疗所致大肠癌小鼠肠道损伤、白细胞与淋巴细胞抑制等毒副作用[54]。

5.3 免疫调节 肿瘤的发生发展和转归与机体免疫功能异常息息相关，中医学“正气”包括了现代医学的人体免疫功能。研究显示，清热解毒类中药可以提高机体免疫功能，抑制肿瘤细胞[55]。白花蛇舌草可促进免疫细胞增殖，增强T细胞的细胞毒活性以及B细胞产生抗体，刺激机体免疫系统发挥其抗肿瘤作用[56]。半枝莲多糖可升高外周血T淋巴细胞总数、降低CD8+CD28—T细胞含量，提高IL-2和IFN-γ的含量，从而提高免疫功能抗肿瘤[57]。夏枯草多糖可上调免疫低下小鼠的脏器指数，促进溶血空斑形成，增强免疫活性[58]。败酱草多糖可提高小鼠血清溶血素，升高TNF-α、GSH-Px及SOD水平，下调MDA、VEGF表达水平，增强小鼠免疫功能，抑制肿瘤生长[59]。清解扶正颗粒联合mFOLFOX4方案能改善晚期大肠癌患者免疫功能，增强化疗效果，提高机能状态[60]；此外，还可通过调节细胞免疫和体液免疫起到减轻5-FU所致的肠道损伤作用[50]。

6 小结

综上所述，清热解毒类中药对大肠癌的治疗具有广泛作用，涉及细胞增殖、细胞凋亡、血管新生、转移能力、干细胞生长、淋巴管新生及增效减毒等方面。深入研究这些中药的物质基础和作用机制，将为临床上中医药治疗CRC提供更多的选择。中药具有多成分、多途径、多靶点和毒副作用小等特点，在大肠癌发病的不同治疗阶段，合理运用清热解毒类中药将有助于提高中医药治疗CRC的临床疗效。