基于“肾主生殖”理论探讨中医药改善高龄女性生育力策略研究*

张雅栋，朱鸿秋

(成都中医药大学，四川 成都 6100362)

2021年5月31日，中共中央政治局审议通过了《关于优化生育政策促进人口长期均衡发展的决定》。此为继2015年全面放开二孩政策后，又一次对生育的社会性聚焦。当代“三胎”政策的重点着眼人群，几近为年逾35岁的中年人群，《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》[1]将35岁及以上的女性定义为高龄女性。高龄人群的生育力将再次成为医学生育领域的关注中心。

女性生育力低下属中医“全不产、断绪”“胎漏、胎动不安”等范畴，《内经》“七七之论”为“肾主生殖”理论之源头。“肾藏精，主生殖”：肾气盛，则天癸至，任通冲盛，阴阳合故能有子；肾气衰，则天癸竭，地道不通，形坏而无子。《素问·上古天真论》载：“有其年已老而有子者，何也？岐伯曰：此其天寿过度，气脉常通，而肾气有余也”，亦明确了肾气对人体生殖功能的主导作用。现代医家总结其病性多为虚实夹杂，以肾虚为主，多夹郁、痰、瘀。治疗当辨证论治为本，以补肾填精、调理冲任气血为治则，中医药联合外治法进行系统化治疗。故笔者旨在探讨目前中医药改善高龄女性生育力的策略方法，以期响应时代下的“三胎政策”，为临床诊疗提供参考。

1 中药复方

“盖人之始生，本乎精血之源，人之既生，由乎气血之养。非精血无以力形体之基；非水谷，无以成形体之壮”(《景岳全书》)。女子不孕以脾肾亏虚、冲任气血不调为基本病机。傅萍教授[2]选用河车粉、鹿角粉等血肉有情之品，以补肾填精，调补冲任。女子年过五七脾肾相对不足，气血生化匮乏，且易内生痰湿而困脾，傅萍教授治疗以健脾之品配伍路路通、皂角刺等祛湿通络。此外，傅教授结合现代药学研究，加用葛根、甘草等雌激素类物质，肉苁蓉、菟丝子、杜仲类雄激素样物质，以进一步明确临床疗效。侯秀红等[3]认为卵巢储备功能低下(DOR)由肾阴亏虚兼心火亢盛所致，治疗以“黄连阿胶汤加味”上清心火，下滋肾水，以期心肾相交、阴阳平衡。其临床观察认为此方可有效改善DOR患者雌激素水平、排卵相关指标以及临床症状。郑五二[4]认为左归丸能显著提升高龄不孕患者孕酮水平，改善反映卵巢功能的客观指标，有效促进女性生育能力的恢复。刘丽琴等[5]研究发现，养精种玉汤可显著提高子宫内膜厚度，增加“A+B型”内膜的比例，从而提高妊娠率。

现代研究阐释了脾肾在卵子发育过程中的重要性，如脾虚的病理机制主要为线粒体三羧酸循环异常，导致能量代谢障碍[6]；补肾中药可干预细胞自噬，影响性激素转化，调控卵巢局部能量代谢，促进卵巢颗粒细胞的合成，提高卵泡活性[7]。此外尚有研究发现[8]，中医所界定的脾肾功能在免疫细胞发育、分化、成熟过程中居主导地位，健脾补肾类复方能有效调节机体免疫功能。

2 中成药

中成药具有成分稳定、临床疗效确切等优点。谢华等[9]，吴虑[10]进行坤泰胶囊的临床研究，表明坤泰胶囊有类雌激素作用，而不含雌激素；可增加性激素受体含量，提高卵巢对GnRH的敏感性等。宋帮丽等[11]探讨通脉大生片对肾虚排卵障碍模型大鼠的影响，结果表明通脉大生片可促进子宫内膜腺体数量以及面积增加，使子宫内膜上皮细胞超微结构呈恢复趋势，且较来曲唑干预后效果明显。宋玉荣等[12]发现定坤丹可改善多囊卵巢模型大鼠的促排卵效果，考虑可能定坤丹可降低雄激素、改善FSH、LH水平，抑制卵巢新血管生成，改善卵巢血流，进而提高卵泡质量，改善排卵；此外，该研究尚发现，定坤丹可改善模型大鼠的子宫内膜容受性，机制可能与改善大鼠体内激素分泌、降低雄激素、上调HOXA10表达有关。谢妍等[13]应用时差成像技术，通过量化的细胞生物学指标判断应用二至益真胶囊联合辅助生殖技术后的胚胎质量，结果表明联合治疗可有效缓解高龄女性胚胎早期发育迟缓，减少异常卵裂的发生率，为最终的成功妊娠提供前提。

3 中医特色疗法

“胞宫居于心肾之间，上系于心，下系于肾”；冲、任同起于胞中，“任主胞胎”、“冲为血海”；“任通冲盛，肾气盛，则天癸至，故能有子”……为中医外治法奠定了理论基础。“外治之理即内治之理；外治之药即内治之药”，中医外治法基于中医基础理论，又有其独特的作用特点。中医外治法可直接作用于局部，操做简单，可避免胃肠刺激以及肝脏首过效应。其尤适用于盆腔炎、卵泡排出障碍等疾病。中医外治法包含针灸疗法、中药外敷、中药灌肠、穴位埋线、穴位注射等。

3.1 针灸疗法 针灸疗法可微调体内神经内分泌系统，改善取卵前盆腔附件以及子宫血循环状态，改善卵泡质量以及子宫内膜容受性等。此外，针灸治疗尚不产生耐药性。有META分析显示，针刺可促进LH峰的出现，更好地改善40岁以上患者的妊娠结局[14]。李家莹[15]发现温肾灸法改善排卵障碍患者激素水平与芬吗通效果相当，而受孕率以及安全性等明显高于芬吗通治疗组。滕辉等[16]观察电针治疗排卵障碍性不孕患者的的临床疗效，结果表明电针治疗促排卵率优于口服枸橼酸氯米芬。糜小英[17]临床分别以电针、肌注HCG进行治疗排卵障碍型患者，临床观察示，2组排卵率无显著差异，而电针组妊娠率显著高于肌注HCG组。

3.2 中药外敷 中药外敷可借助药力及热传导，改善局部血循环，增加卵巢血供，以提高卵泡质量、助排卵。对于输卵管炎症，中药外敷有助于输卵管纤毛蠕动，松解粘连，促进运卵作用恢复。顾灵[18]发现活血通络中药外敷，可促进成熟卵泡破裂，减少LUFS、OHSS的发生。钟丹丹[19]以中药外敷配合益肾化瘀汤治疗子宫内膜异位症患者，结果示其总有效率、妊娠率及复发率相较于单纯中药组均具有明显优势。

3.3 中药保留灌肠 盆腔血管静脉丛丰富，灌肠疗法有助于促进血液循环，增强盆腔局部血药浓度。廖燕凤等[20]以中药灌肠辅助宫腹腔镜手术治疗湿热瘀阻型输卵管阻塞性不孕患者，临床观察表明，中药灌肠后输卵管通畅度、正常宫内妊娠率都明显提高。潘荣等[21]临床观察发现，针刺灌肠联合应用可改善子宫内膜的形态以及血流动力学状态，从而增强子宫内膜的容受性，提高妊娠率。

3.4 穴位注射 穴位注射是将药物注入局部或特定穴位，以产生类针刺刺激或局部渗透作用。吴斯怡等[22]，陆美华等[23]将人胎盘组织液注入足三里、关元、肾俞等穴位，观察穴位注射配合助孕汤治疗排卵障碍性不孕患者的临床疗效，结果表明，较单纯中药治疗组，联合疗法组排卵前子宫内膜厚度、血清激素水平均改善明显，妊娠率较高且流产率低。

3.5 穴位埋线 穴位埋线利用针具将可溶性药线置于穴位，以维持较长时间刺激，从而调理脏腑气血，治疗疾病。张霖云等[24]基于“任主胞胎”理论，以穴位埋线治疗卵巢功能减退性不孕症患者，结果显示，与芬吗通联合GnRH的周期疗法相比，二者妊娠率无明显差异，而前者可提高AMH、E2水平，降低患者FSH、LH及FSH/LH比值水平。表明穴位埋线对于卵巢功能减退性不孕症患者有一定临床疗效。

4 现代药理学研究

现有多项研究表明，卵巢氧化应激(OS)可能是高龄女性妊娠结局欠佳的主要原因。OS是机体产生的氧化自由基(ROS)过度表达，导致ROS与机体抗氧化系统(SOD、GSH-Px等)失衡的状态。ROS在细胞信号传导以及线粒体、死亡受体和内质网介导的凋亡主要途径的调控中起着核心作用。

基于“肾主生殖”理论，抗氧化治疗可归于中医扶正补虚的范畴。现代研究表明，补肾中药可调节机体氧化及抗氧化系统的平衡，增强机体抗氧化能力，减少氧化损伤，从而保护卵巢功能[25]。张妍[26]观察发现DOR患者体内SOD、CAT等抗氧化因子下降明显，MDA等氧化因子水平明显升高，表明OS参与DOR的病理过程；补肾活血方治疗后患者SOD、CAT含量增加，MDA含量减少，表明补肾活血方可改善DOR患者抗氧化应激能力，从而改善卵巢储备功能。陈艳霞[27]实验表明补肾促排卵方可通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路，保护原始卵泡池、生长卵泡，抑制氧化损伤，减少颗粒细胞过度凋亡，以保护卵巢功能。汪倩等[28]选用肾俞、关元等穴，观察针灸对于卵巢功能减退大鼠Nrf2/HO-1蛋白信号通路的影响，结果表明，针刺治疗后，FSH、LH、AMH、E2明显改善，SOD含量增高，MDA含量降低，Nrf2、HO-1蛋白水平升高，且与激素治疗组相比各项结果比较，差异无统计学意义。

5 网络药理学研究

孙占东等[29]基于数据挖掘和网络药理学方法，分析治疗不孕症的核心药物及其靶基因，结果表明其中药靶基因主要参与信号传导、药物反应、细胞增殖的正调控等生物过程，并通过雌激素、催乳素、肾素分泌等信号通路，在子宫、肾、垂体等部位对不孕症发挥治疗作用。倪喆鑫等[30]探讨常见补阳滋阴中药在卵巢功能相关靶点KEGG通路中作用靶点的富集程度，发现杜仲、续断、仙茅、巴戟天、黄精存在卵细胞成熟通路相关作用靶点；而未发现山药、熟地黄、山茱萸存在该方面潜在靶点。在性激素、炎症、细胞增殖和迁移、细胞死亡等相关通路中，女贞子、墨旱莲的作用靶点较低于杜仲、菟丝子、淫羊藿。此外，杜仲在神经活性配体-受体相互作用通路上高度富集；巴戟天在细胞周期通路上高度富集。奚婷等[31]通过网络药理学以及分子对接技术分析培元补肾安胎方中的有效作用靶点，发现其核心蛋白主要为VEGFA、EGFR、MAPK8等。VEGFA可调节子宫内膜血管生成和通透性，促进子宫内膜蜕膜化；EGFR有利于胎盘绒毛的生成，可促进细胞的增殖和血管生成；MAPK参与细胞增殖、分化和凋亡等多种功能。

6 讨论

“三胎政策”再一次将关注力聚焦于高龄女性，但高龄女性生育力下降不可否认。研究表明，与30～31岁的女性相比，34～35岁的女性生育能力下降了14%，36～37岁下降了19%，38～39岁下降了30%，40～41岁下降了53%，42～44岁下降了59%[32]。高龄女性生育力下降主要体现在卵巢储备功能下降，妊娠率下降以及妊娠相关风险增高；此外，子宫内膜异位症、子宫肌瘤以及盆腔炎性疾病等发生率的增加也严重影响高龄女性生育力[33]。

中医药治疗高龄生育力低下历史悠久。中医学基于“肾主生殖”理论，以健脾补肾、调补冲任为治疗大法，采用中药复方、中成药以及灌肠、穴位埋线等中医特色疗法相结合等形式，内外兼并，可明显改善患者临床症状，临床客观指征亦改善明显。此外，ART近年来应用广泛，但仅激素建立人工周期、促排，对患者卵巢功能的损害不可忽视，且耗时费财，还无形中加剧了患者的精神负担。有研究表明[34-35]，中医药“多阶段、多形式”参与ART，对于提高临床移植率、受孕率以及胚胎活产率等方面有明确的临床疗效。