介入栓塞治疗前列腺癌的临床研究进展

谢昆，李喜亚，廖邦杰，陈卫民

(南昌大学第一附属医院泌尿外科，南昌 330006)

前列腺癌是男性健康的主要杀手，据美国癌症数据显示，前列腺癌的发病率居男性恶性肿瘤的第1位，而病死率仅次于肺癌[1]。近年来我国前列腺癌的发病率和病死率呈升高趋势，居泌尿生殖系统肿瘤的第1位[2-3]。目前根治性前列腺切除术是治疗早期局限性前列腺癌的主要方法，但手术创伤较大，并发症多，大部分高龄患者合并基础性疾病，无法耐受手术治疗；且大多数患者就诊时已为晚期，错过了根治机会[4]。晚期前列腺癌患者存在出血、下尿路症状或尿潴留等难治性并发症，临床应对方法有限，如姑息性经尿道前列腺电切术、耻骨上造瘘，临床疗效不理想。近年来，随着放射介入技术的发展，介入栓塞术被逐渐用于前列腺癌的相关治疗，临床疗效显著且并发症少，已成为一种重要的治疗手段[4]。但是关于介入栓塞术应用于临床的相关数据总结和诊疗指南目前仍较匮乏。现就介入栓塞术治疗前列腺癌的相关研究进展予以综述，旨在为前列腺癌的治疗提供借鉴。

1 前列腺动脉栓塞术的机制和关键技术

前列腺动脉栓塞术(prostatic artery embolization，PAE)是采用数字减影血管造影机、CT、超声或磁共振成像等影像设备的引导和监视，在局部麻醉下进行股动脉穿刺，再置入导管，通过同轴导丝的引导，超选择性插管至前列腺动脉并注入栓塞剂进行治疗，对前列腺进行定向手术，以达到诊疗的目的。目前关于PAE穿刺入路有经腋窝、肱动脉、臀上动脉等相关报道[5-8]，但通常在不宜使用股动脉穿刺或操作失败的情况下进行。

PAE的关键技术是正确选择合适的栓塞剂并正确辨别前列腺动脉，以避免误栓周围血管而导致严重并发症，但目前尚无明确的技术指南作为参考。因此，如何辨别正确动脉成为PAE的难题，前列腺作为中线器官，血管结构复杂，存在单侧或双侧血供，主干血管来源不同，与对侧血管及邻近结构的吻合交通不同。Xu等[9]对58例前列腺癌患者进行动脉血管造影，发现前列腺动脉来源错综复杂，可来自阴部内动脉(32.4%)、膀胱上动脉(27.3%)、闭孔动脉(20.1%)、臀总阴部前干(15.1%)、阴部副动脉(2.2%)、臀下动脉(2.2%)、臀上动脉(0.7%)，与Christidis等[10]对前列腺动脉起源的回顾性研究结果相近。除上述来源外，也有文献报道前列腺癌患者的前列腺动脉来自直肠分支[11]。综上所述，前列腺均由髂内动脉分支供应，识别正确的供血血管是决定PAE成败的关键，因此扎实的解剖功底和熟练的操作技术是PAE成功实施并取得良好效果的重要保障，具体技术指南仍需要在实践中探索。

目前对于能提供最佳疗效和安全性的栓塞剂颗粒的类型和大小尚未达成共识。以往大多数研究的样本量较少，无法确定最佳栓塞剂。目前首选的是永久性颗粒栓塞剂，如聚乙烯醇颗粒和三丙烯酸明胶微球，此外还有胚球颗粒、弹簧圈等。因明胶海绵颗粒可能在2～3周后发生再通，故较少使用[12]。目前常用栓塞剂大小为100～500 μm，视情况可用至1 000 μm。在多项前列腺增生相关PAE治疗研究中，不同颗粒栓塞剂疗效相似，其中小颗粒不良事件较少[13-15]。总之，为确保临床疗效和安全性，推荐选用永久性栓塞剂，尽可能进行双侧栓塞术，在允许范围内优先使用较小颗粒。

2 介入栓塞术在前列腺癌相关治疗中的应用

前列腺癌的高发病率、高病死率、强耐药性、强隐匿性导致其治疗复杂困难，目前传统的手术治疗和内分泌去势治疗仍是临床治疗的首选，对于部分患者治疗效果较为满意，但大部分前列腺癌患者初诊时已出现转移，无法接受根治性手术治疗[16]。晚期前列腺癌治疗多以内分泌去势治疗为主，虽然治疗初期多能控制疾病进展，但通常在1～2年内进展为转移性去势抵抗性前列腺癌[17-19]。患者一旦进入去势抵抗阶段，预后一般较差。近年来，阿比特龙、恩扎卢胺等被批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗，但患者的中位生存期只有18～19个月[20]。因此，探究新的更有效的治疗方案仍是目前临床研究的重点。随着放射介入技术的革新，介入栓塞术逐渐被应用于前列腺癌的相关治疗，临床疗效显著且并发症少，已成为一种重要的治疗手段。

2.1介入栓塞术在局部早期前列腺癌方面的相关应用 随着前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)筛查的普及，局部前列腺癌的检出率逐渐升高，患者趋于年轻化。根治性前列腺切除术是治疗局部前列腺癌的标准疗法，但易导致患者大量功能丧失和并发症[4]。目前，常用的局部治疗方法包括冷冻手术、高强度聚焦超声、激光消融和光动力等，其主要优点为在保留神经血管束、括约肌和尿道等解剖结构的同时选择性地消融肿瘤，与手术治疗相比，并发症发生率低，患者生活水平显著改善，但需反复多次进行，且残余前列腺组织的肿瘤复发率高[21-22]。PAE已广泛用于良性前列腺增生症的治疗，相关技术较为成熟[23]。近年来应用PAE替代根治性手术治疗局部前列腺癌的可能性引起了广泛关注。Carmignani等[5]在研究PAE治疗前列腺癌出血中发现，1例患者栓塞术后肿瘤体积明显缩小，提示PAE可能取代手术治疗。Mordasini等[24]进行了一项12例前列腺癌患者相关的队列研究，在前列腺癌根治术前6周进行PAE，术后进行病理组织学和肿瘤学检查，结果发现2例患者的指标性病变完全缓解，12例患者的前列腺组织均有大量炎症坏死区，在一些病变中存在广泛的肿瘤消退，说明PAE用于治疗局部早期前列腺癌是合理的。但Haidl等[25]对Mordasini等[24]的试验进行了评价，认为PAE作为治疗局部前列腺癌的一线疗法仍不合适，因为所有患者中仍有存活的癌细胞。Mordasini等[24]的研究随访时间较短，无法得出有意义的临床结论。因此，目前关于PAE取代手术治疗局部前列腺癌研究的病例数据仍较缺乏，仍需要大量相关研究进行验证。

此外，PAE可用于局部早期前列腺癌根治术后出血的治疗，国外已有26例患者被报道，相关研究见表1，均取得了良好的临床疗效。在国内，徐力和张志根[36]报道了3例前列腺根治术(2例开放，1例腹腔镜)后PAE成功止血案例。张金龙等[37]在一项回顾性研究中报道了2例开放式前列腺切除术后PAE止血成功的案例。目前PAE可作为根治性前列腺切除术后顽固性出血的首选治疗方法。

表1 PAE治疗局部早期前列腺癌根治术后出血的相关研究

2.2介入栓塞术在晚期前列腺癌方面的相关应用 前列腺癌患者早期一般无症状，出现症状时通常是局部晚期疾病或转移的信号。据估计，转移性前列腺癌有一半存在下尿路症状或尿潴留[38]。姑息性经尿道前列腺电切术以往常被用于缓解晚期前列腺癌的局部症状，如出血或梗阻，虽然手术可以立即缓解症状，但再次手术、长期插管等也较常见，且手术与较高的围手术期病死率和并发症发生率有关，手术还可能加速肿瘤生长并导致肿瘤细胞扩散到血液循环[39-42]。PAE作为一种新型治疗方法，可用于处理晚期前列腺癌的持续性血尿或梗阻，缓解患者下尿路症状等，且可避免手术相关的弊端。

2.2.1介入栓塞术在晚期前列腺癌相关出血方面的应用 血尿是急诊室最常见的泌尿生殖系统患者主诉之一。一般情况下，血尿可以通过持续的膀胱冲洗、膀胱灌注或膀胱镜等进行治疗，而前列腺癌所致血尿通过常规治疗往往无法缓解，此时可以选择PAE[43]。有多项关于单纯使用PAE治疗前列腺癌所致顽固性血尿的报道，见表2，均取得了良好的临床效果。目前PAE已发展成为一种安全有效的治疗晚期前列腺癌血尿的方法。

表2 单纯应用PAE治疗前列腺癌相关出血(除根治术后)的相关研究

2.2.2介入栓塞术在晚期前列腺癌相关下尿路症状或尿潴留方面的应用 下尿路症状或尿潴留是晚期前列腺癌患者的常见症状，超过3/10的转移性前列腺癌患者需要行下尿路手术，1/4的患者在生命的最后3年内需要插尿管、耻骨上膀胱造瘘或行姑息性经尿道前列腺电切术[51]。然而，这些治疗存在症状缓解程度较小、患者感染风险高和生理痛苦、再手术率高等缺点，PAE可改善患者病情并有效避免上述弊端。国际前列腺症状评分和生活质量评分是目前最常用于评估前列腺癌患者下尿路症状的指标，单纯接受PAE的前列腺癌患者的国际前列腺症状评分和生活质量评分明显提高[4,24,38,40,52-53]；其中Tapping等[4]研究发现患者在接受PAE后长达18个月的随访中国际前列腺症状评分、生活质量评分持续好转，但PAE术后效果持续时间的长短及其相关影响因素的研究较少。另外，在Malling等[38]的单中心前瞻性研究中有1例患者尿潴留症状消失。在Chen等[43]的研究中，2例排尿困难的患者在PAE后不久自发性排尿恢复。Kim等[8]的个案报道显示，患者接受PAE后尿潴留消失。王树堂[54]证实PAE可明显改善前列腺癌引起的下尿路症状，表明PAE是治疗前列腺癌相关性下尿路症状的一种安全有效的方法。但单纯应用PAE治疗晚期前列腺癌患者下尿路症状或尿潴留的疗效仍需要更严格的研究设计在更大样本队列中进一步验证。

2.2.3介入栓塞术在晚期前列腺癌其他相关方面的应用 对于接受过外科手术或其他治疗的前列腺癌患者，检测PSA对发现肿瘤复发、转移具有重要意义[55-56]。在以往相关研究中，单纯使用PAE治疗的前列腺癌患者术后PSA均降低，如Lin等[52]研究发现前列腺癌患者接受PAE后PSA从治疗前的6.7 ng/ml逐渐降至1.8 ng/ml；Mordasini等[24]的研究中前列腺癌患者在接受PAE后PSA从5.72 ng/ml降至1.84 ng/ml；Szaflarski等[53]的研究中前列腺癌患者在PAE治疗3个月后随访，PSA从7.9 ng/ml降至1.5 ng/ml；Kably等[40]研究中也提及PSA降低，但具体变化未详细描述。此外，在Malling等[38]的相关研究中，前列腺癌患者PAE术前PSA均值为20.3 ng/ml，术后1个月降至0.78 ng/ml，但术后6个月出现PSA反弹，升至16.42 ng/ml，具体原因不明，可能是PAE并未完全杀死肿瘤细胞，从而导致肿瘤复发和转移。综上可见，接受PAE后前列腺癌患者PSA均可降低至4 ng/ml以下，与前列腺癌手术治疗相比，PAE术后PSA降低程度仍不满意，这与PAE很难完全“切除”前列腺导致肿瘤细胞残留有关，这也是当前限制PAE取代手术治疗的原因。PAE可以替代术前相关的传统激素阻断治疗方法(即新辅助治疗)将PSA控制在理想范围内，但仍需要进一步研究证实。

此外，也可以将PAE与其他局部疗法、放化疗等联合用于治疗晚期前列腺癌，其中化疗栓塞术是目前PAE联合疗法中较为成功的方法之一。化疗栓塞术是指通过介入技术提高前列腺局部抗癌药浓度，配合药物潴留和栓塞造成的直接梗死效应，提高对肿瘤细胞杀伤作用的治疗方法，有研究显示其效果良好，且能同时治疗前列腺癌导致的血尿[57]。王光伟等[58]通过化疗栓塞配合经尿道前列腺电切术与冷冻术切除或摧毁残留癌，术后患者恢复良好，生活质量明显提高。李辉明等[59]证实与单一内分泌治疗相比，PAE联合内分泌治疗的前列腺癌患者肿瘤指标显著下降，生活质量明显提高，随访后患者生存率更高。孙鹏等[60]发现，与直接行腹腔镜前列腺癌根治术相比，行PAE治疗2个月后再行腹腔镜前列腺根治术的大体积前列腺癌患者的前列腺体积减小，手术时间、术后留置导尿时间、术后住院时间缩短，术中出血量减少，术后并发症发生率降低，说明PAE可作为前列腺癌联合疗法的基础方案之一。

3 介入栓塞术的临床优势与不良反应

介入栓塞术的优势：①与传统的外科治疗相比，介入栓塞术是微创手术，采用清醒镇静，而不是全身麻醉，且手术耐受性好，无明显的疼痛，可作为门诊手术进行，患者通常在术后4～6 h出院[61-62]，能最大限度地保护脏器功能、避免手术并发症发生。②与其他局部治疗(如冷冻、高聚能超声)相比，介入栓塞术不需要全身麻醉，不需要反复多次的治疗，相对经济，治疗效果可能更好，残余前列腺的肿瘤复发率较低[24]。③与传统的以内分泌为基础的联合治疗相比，介入栓塞术经济效益明显更高，且一次PAE效果可以持续很长时间甚至终生[63]。④在术前使用PAE可大大缩小前列腺体积，降低手术难度，具有诊断、治疗双重效果，及时改善全身情况，降低死亡可能；侵袭性小，可重复进行，栓塞后恢复快；对合并其他基础疾病的患者仍适用。⑤对于局部晚期或转移性前列腺癌的患者(特别是去势抵抗型前列腺癌患者)，PAE可以控制晚期癌症的局部症状(如肉眼血尿、下尿路症状、膀胱出口梗阻、输尿管梗阻和肾积水)，并从姑息的角度大幅提高患者的生活质量[39]。

此外，PAE用于前列腺癌还有几个潜在的优势：①局部早期前列腺癌且不愿意进行积极监测的患者可以选择PAE作为初始治疗，从而减少根治性手术或放疗的并发症[39]。②在局部晚期前列腺癌患者中，PAE可能会推迟雄激素剥夺治疗的需要，从而推迟与去势治疗相关的不良反应，如疲劳、勃起功能障碍、骨质疏松。③PAE可以作为替代新辅助治疗，在根治手术前将PSA控制在理想范围内。

随着PAE技术的逐渐成熟，手术适应证逐渐扩大，而随之而来的相关并发症也逐渐引起重视。在既往PAE相关研究中，PAE术后并发症发生率高达35.2%，其中以栓塞后综合征(74.4%)最常见[64]。栓塞后综合征是指肿瘤和器官动脉栓塞后，因组织缺血坏死、代谢产物或坏死物质吸收所致的局部疼痛、发热、乏力、食欲下降、恶心呕吐等相关症状，这些症状是一过性变化，一般在10～15 d内逐渐缓解、消失，可以进行对症处理[64]。另外两种较常见的并发症分别是神经合并症(8.9%)[58,65]和性功能障碍(7.9%)[66-67]。此外，误栓周围血管或栓子脱落造成的并发症较少出现，如皮肤肌肉坏死(1.5%)[6,68]、肾梗死(1.5%)[6]、远端栓子(1.0%)[6]等。其他罕见的并发症包括相关尿路感染(1.0%)[38]、慢性尿潴留(1.0%)[5]、胃出血(0.5%)[6]、直肠膀胱瘘(0.5%)[47]、股动脉假性动脉瘤(0.5%)[35]、膀胱壁缺血(0.5%)[66]、腹股沟血肿和龟头炎(0.5%)[38]、布切综合征(0.5%)[5]。

上述症状大部分可以自愈，无明显后遗症。当出现较为严重的并发症(如直肠膀胱瘘、肾坏死)，及时采取有效的治疗措施可降低病死率、提高患者预后。正确辨别前列腺动脉是避免误栓周围血管而导致严重并发症的关键，只有找准介入栓塞血管才能有效减少PAE并发症的发生。对于栓塞后综合征等不可避免的并发症，在术前需向患者及其家属交代其发生的可能以期降低患者的恐惧焦虑，术后可辅以相关对症支持治疗减轻患者的痛苦。总之，PAE是一种较为安全的治疗方法，在实际工作中拥有熟练的技术，选用合适的栓塞剂，正确辨别前列腺动脉，再加以消炎止痛等辅助治疗，可以最大限度地避免PAE给患者带来的痛苦。

4 小 结

PAE是治疗前列腺癌的一个新途径，操作损伤小，方法简单，在局部麻醉下进行，手术适应证广，高龄合并基础疾病的患者仍能使用，对改善患者症状和提高生活质量具有重要意义。随着PAE技术发展与应用，越来越多的前列腺癌患者可从中获益。对于早期前列腺癌患者，PAE的应用可能获得根治性，同时避免根治性手术带来的巨大风险和严重并发症；对于晚期前列腺癌患者，PAE可用于前列腺癌相关并发症的治疗，也可作为基础疗法参与前列腺癌联合治疗，大大改善患者的生存质量。总之，PAE是一种相对安全且效益较高的治疗方法。但在临床研究方面，目前国内外主要还是以小样本研究为主，随访时间短，偏倚较大；关于PAE治疗前列腺癌相关临床疗效及其远期并发症的评估尚需要大样本、多中心、长期随访研究及更多循证医学证据进一步验证。