青年缺血性脑卒中的现状分析

李勇昂 桂雅星

脑卒中是临床常见病，其致残率、病死率高，其中约87%为缺血性脑卒中［1］。近年来，青年缺血性脑卒中日益成为研究的热点［2］。青年缺血性卒中的发病率明显升高，严重影响青年患者的劳动能力及生活质量。与老年缺血性卒中相比，青年缺血性卒中的危险因素复杂多变，传统血管危险因素仍是青年缺血性卒中的主要原因，其中心源性栓塞、颈动脉夹层、烟雾病等是临床常见的危险因素［3］。此外，血液系统异常、恶性肿瘤、遗传因素、呼吸睡眠暂停综合征、精神活性药物滥用等亦可引起青年缺血性脑卒中。尽管青年缺血性卒中患者存活率明显优于老年人，但其卒中复发和其他不良事件的风险亦增加，如神经精神问题和癫痫发作等［4-5］。本文综述青年缺血性卒中的危险因素和发病机制，包括遗传学方面的研究进展以及卒中后二级预防，以期为临床诊治提供参考。

1 流行病学

在全球范围内，每年约有200多万青年人患缺血性卒中，其发病率在全球范围内差异很大。临床资料显示，我国青年缺血性卒中约占缺血性卒中的比例为25%，其中约25%～39%的青年卒中患者均无明确病因，也被称为隐源性卒中。传统脑血管病危险因素、选定的年龄界限标准、种族以及遗传、社会经济和气候因素等可能是导致差异的原因［6］。目前研究表明年轻女性的发病率略低，但报道＜30岁女性相对患病率较高，这可能是由于性别特有的风险因素，需要进一步大样本量研究。近年来，全球青年缺血性卒中的发病率上升，这可能与卒中认识不断加深，诊断准确性不断提高，以及高血压、糖尿病、肥胖症患病率不断上升，吸烟、非法药物和酒精的使用等危险因素增加相关。

2 危险因素

2.1 行为危险因素 目前研究表明，常规血管危险因素对于青年缺血性卒中的发病存在明显正相关。有研究对青年缺血性卒中的危险因素进行随访观察，发现腹型肥胖（64%）、吸烟（55%）、缺乏运动（48%）和高血压（47%）是发病率最高的危险因素。大多数血管危险因素在男性中更为普遍，且在男女中均有随年龄聚集的趋势。国内研究表明，缺少锻炼、患高血压、大量饮酒和吸烟人群发生青年缺血性卒中风险较大［2］。目前INTERSTROKE研究中，具有最大人群归因风险的12个危险因素是高血压、不良的血脂状况、缺乏锻炼、腹部肥胖和吸烟等［7］。总之，行为风险因素在青年缺血性卒中的作用比中老年卒中更深远。

2.2 有先兆的偏头痛 有先兆的偏头痛常被认为是青年缺血性卒中的危险因素［8］。2010年一项荟萃分析包括8项队列研究和13项病例对照研究，涉及622 381名患者，年龄30～50岁，并调整几个混杂因素，如高血压、吸烟、联合口服避孕药、胆固醇、心脏病和偏头痛或中风的家族史，研究发现有先兆偏头痛患者合并缺血性卒中的OR值为2.3，表明有先兆偏头痛是青年缺血性卒中的危险因素［9］。考虑可能与偏头痛及卒中存在特定相关的病因，后续需临床加强随访等明确。

2.3 口服避孕药和妊娠 临床有研究显示，服用口服避孕药的妇女患缺血性卒中的风险明显增加，有报道风险约为正常青年女性的1.7～6倍［10］。与此同时，心肌梗死的风险亦随雌激素剂量的增加而增加。目前研究表明，缺血性中卒中风险最高的是妊娠晚期、分娩前后和产后。其中高血压、心脏病、糖尿病、偏头痛、遗传性或获得性凝血病及妊娠和分娩并发症也可能增加风险。妊娠相关缺血性卒中的机制包括妊娠引起的高凝状态、子痫、围生期心肌病、羊水栓塞和可逆性脑血管收缩综合征等［11］。

2.4 卵圆孔未闭（PFO） 在该类型患者中，有研究证明此型卒中患者约有40%存在PFO［12］。成人中PFO的发生率较高，越来越多的研究表明，PFO是青年隐源性卒中的一个重要病因，且为独立危险因素［13］。关于哪些情况和哪些特征的PFO才能导致缺血性卒中，目前尚不明确。研究发现，PFO的大小、分流的大小和伴发房间隔动脉瘤可以改变缺血性卒中的风险。

2.5 饮酒及药物 长期或短期大量饮酒均已经被证明会增加青年缺血性卒中的风险，可能原因包括增加心律失常的风险以及对止血、纤溶和凝血的不良影响［14］。酗酒者常会经历更频繁的头部和颈部创伤，进而导致颈部动脉夹层。可卡因、安非他明等新型毒品可通过不同机制使吸毒者增加缺血性卒中风险，包括急性高血压危象、血管收缩、血小板激活、动脉粥样硬化加速、中毒性血管炎、心律失常、心肌病及败血症和心内膜炎等，特别是在静脉吸毒者中［15］。有研究表明，在24 h内急性使用可卡因的缺血性卒中的风险是不使用可卡因的6倍［16］。控制药物及酒精摄入可以减少青年卒中的风险，这在日常预防中具有更重要的作用。

2.6 感染 急慢性感染可能会通过内皮功能障碍、血小板激活、加速动脉粥样硬化形成、造成高凝状态等，从而增加缺血性卒中的风险。一些感染，如感染性心内膜炎、脑膜脑炎或人类免疫缺陷病毒（HIV），可能直接导致卒中。在一项回顾性研究中，10.7%的年轻患者在卒中前4周内经历过感染，包括上呼吸道感染、胃肠道感染、皮肤或黏膜感染等［17］。关于感染导致缺血性卒中临床研究目前正在不断开展中，大样本的研究成果需要进一步追踪。

2.7 肿瘤 研究发现恶性肿瘤是青年缺血性卒中的重要危险因素。一项对178,962名15～39岁的癌症幸存者进行的队列研究显示，缺血性卒中的发病率是预期的2倍［18］。多种机制可以解释肿瘤和缺血性卒中的联系，包括化疗的毒性作用，放射治疗对血管系统的长期影响，高凝，动脉粥样硬化，实体瘤的直接影响，海绵状心内膜炎，以及血管内疾病的表现等。

2.8 免疫遗传因素 抗磷脂抗体综合征是一种以反复动静脉血栓形成、习惯性流产、血小板减少及抗磷脂抗体持续中高度低度阳性为主要特征的非炎性自身免疫性疾病，多见于年轻女性。其诊断需要相隔至少12周的2次血液检测抗磷脂抗体阳性［19］。在大多数青年卒中患者中，抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白-I抗体仅轻度升高，且通常仅1次，因此不符合抗磷脂综合征的诊断标准，因而对于血清检查发现存在抗心磷脂抗体阳性而不足以诊断抗心磷脂抗体综合征的患者，需警惕存在青年缺血性卒中的风险。有文献报道遗传性血栓形成以及全基因组变异均可以导致青年卒中，需进一步研究明确。

3 评估方法

3.1 常规评估 青年缺血性卒中的常规评估应包括全血细胞计数、血脂、血糖、肾功能检查以及相关炎症因子等。对于有吸毒史的青年缺血性卒中患者，除了详细的病史采集，还需要完善尿检除外新型药物因素等明确病情。对于有吸烟史的青年卒中患者，需完善相关血管检查明确［20］。目前推荐对所有隐源性青年卒中患者进行获得性和遗传性血栓形成筛查。如最初的抗磷脂抗体检测结果呈阳性，建议在至少12周后再次检测，以证明抗磷脂抗体的持久性。当怀疑较罕见的原因时，则需要进行更广泛的血液和脑脊液分析。

3.2 影像学评估 由于青年缺血性卒中的发病不明确，且罕见病因种类繁多，因而病因学诊断存在一定的难度。临床上需详细采集病史，并进行全面的体格检查，包括关注心血管系统、皮肤、黏膜、眼睛，以及身高和畸形等。病因学调查首先是对大脑和颅内外动脉（包括主动脉弓）进行成像，与CT相比，MRI具有优异的灵敏度和空间分辨率，可以更好的鉴别青年缺血性卒中的病因。其中CTA或MRA可以发现颈动脉夹层、烟雾病［21］、大中型血管炎等，因而对于病因不明确的青年卒中患者，首先完善CTA或MRA具有重要意义［22］。而对于可疑的可逆性脑血管收缩综合征，有时可能需要反复的CTA或MRA来显示血管收缩明确。

3.3 心源性评估 目前临床上广泛推荐青年缺血性卒中患者常规完善12导联心电图检查，因其可以发现隐匿性心房颤动和其他高危栓塞源的迹象。如在年轻患者中，V1导联的P终末压力似乎与高危来源的心脏栓塞的最终诊断密切相关［23］。另外，关于PFO的诊断，目前常用的包括经食管彩超、TCD发泡试验［24］等，目前经食管彩超检查右向左分流准确程度较高，常作为诊断的金标准，但由于需要食管插管，痛苦较大，部分患者常因难以耐受而无法完成检查，因而受到一定的限制。TCD发泡试验在临床应用中具有无创、方便以及安全等多种优点，不会受到患者体位以及一般状况的限制，且具有较高的诊断准确性，常作为PFO的初筛工具。心脏MRI和CT可作为补充研究，尤其在需要进一步了解心内占位、先天性心脏病和瓣膜疾病时，或当经食管超声禁忌证或结果不佳时。隐匿性心房颤动在老年不明原因缺血性卒中患者中较高，在年轻患者中的检出率较低，一般不推荐青年卒中患者完善长程动态心电图。

4 临床管理

由于目前尚无针对青年缺血性卒中管理的具体指南，特别是青年缺血性卒中中隐源性卒中比例较高，现阶段对于其治疗应遵循一般建议和目标值。同时，常规脑血管病二级预防在青年卒中患者中效果不明确，因此目前临床试验的结果可能不能直接推广到这一人群。回顾性研究表明，停用抗血小板药物以及对降压药依从性差与卒中复发及其他血管事件和死亡率的高风险相关［25］。因此实现治疗目标并长期坚持二级预防用药至关重要。目前推荐通过改变生活方式来改善患者的临床预后，包括减肥、戒烟等。方法包括减肥和定期体育锻炼，并进行膳食评估，采取措施减少钠摄入量和采用地中海式饮食，同时停止非法药物使用、减少过度饮酒等，进而改善患者的临床结局。对于有病史的青年偏头痛患者应避免使用曲普坦和麦角胺等，因其有收缩血管的作用，可能导致缺血性卒中［26］。

对于罕见病因的青年缺血性卒中的治疗方案以及预防卒中复发应采用个体化原则，对于抗磷脂抗体综合征患者可以采用长期抗凝治疗，采用免疫抑制治疗血管炎，以及烟雾病的血运重建治疗等。到目前为止，对于单基因疾病导致的缺血性卒中，由于缺乏有效的治疗方法，因而后续需进一步研究明确。

5 临床结局

目前临床上正不断开展针对青年缺血性卒中患者在急性期住院、康复期间进行随访，随访内容包括临床预后和生活质量等。在结果研究中，约40%的青年缺血性卒中患者完全或几乎完全恢复（改良Rankin评分，0～1），约90%的患者能够独立生活（改良Rankin评分，0～2），且病死率明显低于中老年卒中患者。在芬兰的一项针对青年缺血性卒中的长期随访研究中，在无性别差异的情况下，一年累积死亡率为4.7%，五年的累积死亡率为10.7%，均远低于老年卒中［27］。文献报道青年缺血性卒中患者复发的绝对风险在第1年内接近3%，以后几年下降至1%～2%。缺血性卒中15年后导致住院的心脏事件的风险几乎与卒中复发的风险相当，约为20%［28］。

在长期随访中，部分患者预后出现癫痫、中枢性卒中后疼痛、卒中后抑郁、睡眠障碍等，占比均低于老年卒中。但仍有相当大比例的青年缺血性卒中患者不能重返工作岗位，且这一比例随着时间的推移而增加。关于青年缺血性卒中对性功能和未来妊娠的影响的目前尚缺乏足够的临床资料，后续需进一步加大研究。

6 小结

近年来，全球青年缺血性卒中的发病率不断上升，这与生活方式等危险因素的改变存在一定的关系。青年卒中患者存在一定的风险因素，包括特定年龄的因素，如妊娠、高凝和联合口服避孕药等，同时包括特定的行为风险因素，如低体力活动、过量饮酒和吸烟等。

青年缺血性卒中存在致死率及致残率均较高的风险，同时还面临较多其他不良后果，如癫痫、疼痛、认知问题、抑郁、无法重返工作岗位及与妊娠有关的问题。目前临床上对青年缺血性卒中在诊断和二级预防取得一些最新进展，包括单基因病因的分子特征和特定患者的经导管PFO闭合等。因而系统地识别危险因素和病因，对高危人群采取长期预防和改变生活方式等，可以改善上述患者的临床预后。后续需要更多的研究来发现新的危险因素和原因，明确隐源性卒中的病因，以改善治疗。