超高危ASCVD 的血脂管理现状及降脂药物研究进展

2022-03-01郭晓敏刘达瑾

中西医结合心脑血管病杂志 2022年22期

郭晓敏,刘达瑾

尽管在预防和治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病(ASCVD)的技术方面已经取得巨大进展,ASCVD 仍然是世界各地区病人过早死亡和慢性残疾的主要原因[1]。急性冠脉综合征(ACS)是冠心病最严重的临床分型,ACS 后1 年内再发缺血性事件的风险为9.2%[2]。因此,如何对ACS 病人进行更有针对性的危险分层及治疗,改善ACS 病人预后,成了专家关注的焦点。2018 年美国心脏病学会(ACC)首次提出“超高危”概念,我国冠状动脉粥样硬化专委会发布的《超高危ASCVD 病人血脂管理中国专家共识2020》将“超高危ASCVD 病人”定义为:发生过≥2 次严重的ASCVD 事件或发生过1 次严重的ASCVD 事件合并≥2个高风险因素的病人[3]。本研究将综述超高危ASCVD 的血脂管理现状及可能使病人获益的新型治疗方法。

1 超高危ASCVD 的血脂管理现状调查及目前建议准则

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高已被证明是动脉粥样硬化发生和发展、ACS 病人再发缺血事件的关键原因之一,降低LDL-C 水平可以预防动脉粥样硬化形成事件[1]。DYSIS Ⅱ研究[4]显示ACS 病人入院时LDL-C 达标率为19.0%,随访4 个月时,LDL-C 达标率仅37.0%。目前对于LDL-C 底线值证据尚不充分,可认为LDL-C 降低2～3 mmol/L 将降低40%～50%的心血管事件风险[4]。2020 年相关专家共识对符合中国超高危ASCVD 定义的病人,LDL-C 水平的干预靶标降低至1.4 mmol/L 以下且较基线降幅超过50%;对于2 年内发生≥2 次MACE 的病人,可以考虑LDL-C 降低至1.0 mmol/L 以下,且较基线降幅超过50%[3]。

2 降脂药物应用现状及新型降脂药物研究进展

2.1 他汀类他汀类药物是目前应用最广泛的降脂药物,其作为胆固醇合成的关键酶3-羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶(3-HMG CoA-R)的竞争性抑制剂,干扰肝脏胆固醇合成的限速步骤,从而增强低密度脂蛋白(LDL)从循环中的清除[5]。Vallejo-vaz 等[6]进行的WOSCOPS 研究表明,使用中等强度普伐他汀降低LDL-C,在短期(5 年)或长期(10 年)随访中,被观察者全因死亡率均显著降低。尽管他汀类药物治疗使病人心血管获益,在标准剂量他汀类药物的治疗后,仍有部分病人血脂不达标。Cannon 等[7]将27 548 例ASCVD 病人纳入一项Meta 分析,结论表明使用大剂量他汀强化降脂治疗可使ASCVD 病人非致命性心血管事件风险降低1/3 以上。他汀类药物最常见的副作用为肝功能损害、肌酶升高(发生于0.5%～3.0%的病人中)、血糖升高,但他汀类药物心血管获益远远大于其不良反应。他汀类药物的强化应用将进一步使超高危ASCVD 病人获益。

2.2 胆固醇吸收抑制剂依折麦布依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂,其通过抑制小肠绒毛上皮细胞的NPC1L 蛋白活性而抑制食物中胆固醇和胆汁酸胆固醇的吸收,达到降低血液中胆固醇的效果[8-9]。Cannon 等[10]研究表明依折麦布可抑制食物中54%的胆固醇吸收。Gagne 等[11]将接受他汀治疗6 周后的769 例高胆固醇血症病人随机分为加用依折麦布10 mg 组与安慰剂组,观察8 周后,依折麦布组与安慰剂组的LDL-C 水平较基线值分别降低25.1%、3.7%。2015 年IMPROVE-IT 研究的发表奠定了依折麦布降脂的基础,Cannon 等[12]纳入18 144 例在近10 d 内因ACS 住院的病人,结果表明,在他汀类药物基础上加用依折麦布可使LDL-C 降低约24%,联合使用他汀和依折麦布比他汀类单药治疗发生主要心血管事件的概率降低,主要复合终点(心血管死亡、重大冠状动脉事件或非致命性脑卒中)发生率降低2.0%[11-13]。2015年中国专家共识推荐经常规剂量他汀药物治疗后仍不达标或他汀不耐受的冠心病病人可加用依折麦布治疗。

2.3 前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂及其口服制剂 PCSK9 是血液循环中一种低丰度蛋白,分子量为75 kDa,由肝细胞产生并释放入血。自2003年首次发现肝脏PCSK9 以来,Abifadel 等将PCSK9中的基因增益(GOF)与常染色体显性遗传病家族性高胆固醇血症(FH)联系起来[14-17],Hopkins 等[18]发现PCSK9 中的功能丧失(LOF)突变与终身低胆固醇水平相关,PCSK9 与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合并诱导至靶向溶酶体进行溶解,使肝细胞表面的LDLR密度降低,降低肝细胞清除循环中LDL 的能力,从而使血浆胆固醇保持高水平[19]。这一机制的提出,使其迅速转变为有效降低 LDL 的靶点,2015 年Alirocumab、Evolocumab 相继由美国食品药品管理局(FDA)获批上市,继而在 FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES 中被证实PCSK9 抑制剂有降低LDL-C的作用[20],FOURIER 研究调查了27 564 例冠心病病人,随访中位数年限为2.2 年,Evolocumab 治疗与LDL-C 从基线3.5 mmol/L 降低到1.2 mmol/L 的中位数60%相关,使主要心血管事件终点(心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建)的相对风险降低15%[21]。在ODYSSEY OUTCOMES 研究中选取18 924 例近3～12 个月内有急性心血管事件的病人[22],结果显示,使用Alirocumab 治疗与主要终点事件减少相关,可明显降低ASCVD 的风险[18,23]。由于其高昂的经济负担难以广泛推广于临床,目前仅将其用于他汀类、依折麦布难以控制的高胆固醇血症、已确诊的ASCVD 高危病人和/或LDL-C 值分别超过1.8 mmol/L 或2.6 mmol/L 的严重高胆固醇血症病人[24]。Thomas 团队在最新发表研究成果中改进新一代口服三环肽PCSK9 抑制剂,显示出足够的口服生物利用度,在大鼠和食蟹猴中使用后,可以维持治疗水平,有潜力作为新型口服降脂剂[25]。默克公司在三环肽PCSK9 抑制剂口服制剂的研究已经进入第二临床阶段[26]。Gennemark 等[27]研究发现PCSK9 反义寡核苷酸,在犬的生物试验中,反复口服给药的生物利用度是7%,支持口服给药治疗血脂异常化合物的开发。新型口服制剂的开发将使PCSK9 抑制剂更方便地应用于临床病人,使超高危ASCVD 病人获益。

2.4 烟酸及其衍生物烟酸是一种微量元素,可通过刺激信号通路增强ATP 结合盒转运体A1(ABCA1)的表达而加强胆固醇从巨噬细胞逆转运,改善心肌梗死后的长期存活率。胆固醇逆转运是指肝外组织中多余的胆固醇流到肝脏,在胆汁和粪便中排泄的过程[28]。研究表明,非酯化的胆固醇堆积可促进巨噬细胞向泡沫细胞转化,促进动脉粥样硬化的形成[29]。胆固醇的逆转运与心血管事件的发生率呈负相关[30]。目前发现有以下胆固醇流出途径:由ABCA1 或清道夫受体BI 型(SR-BI)介导外流与前体高密度脂蛋白(HDL)结合形成成熟的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),由ATP结合盒转运体G1(ABCG1)介导与低载脂蛋白结合[31-32]。烟酸通过刺激ABCA1 的表达,使成熟HDL-C升高,LDL-C 及三酰甘油(TG)降低。由于使用烟酸的过敏反应及血管扩张反应较突出,且不能单独应用,目前应用较少[33]。

阿昔莫司是一种烟酸衍生物,能够抑制脂肪组织释放游离脂肪酸,使肝脏合成TG 受阻,抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和LDL-C 合成,提高HDL 水平,用于治疗高脂血症[33-34]。阿昔莫司的不良反应表现为扩张小血管,偶见面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹等,较烟酸不良反应少,临床上应用较多,其安全性高[35]。陈志强等[36-37]研究将阿昔莫司应用于ACS 病人,均显示替格瑞洛联合阿昔莫司可显著改善血脂水平,辛伐他汀联合阿昔莫司可使LDL-C 达标。

2.5 N-3 脂肪酸-鱼油 Daviglus 等[38]对1 822 例青年男性进行30 年追踪与随访,证明经常食用鱼类与心血管事件之间存在负相关。鱼油中ω-3 脂肪酸具有抗炎作用[39]。Reduce-IT 研究评估了8 179 例已确诊心血管疾病或有糖尿病和其他危险因素的病人使用鱼油进行治疗的效果,平均随访时间为4.9 年,心血管事件、脑卒中等主要终点显著改善[40]。

2.6 Inclisiran 目前上市的针对PCSK9 的单克隆抗体只拮抗血浆PCSK9,而小干扰核糖核酸(siRNA)干扰其细胞内的合成,例如PCSK9 的mRNA 转录到蛋白质的翻译[19]。Inclisiran 是一种siRNA 寡核苷酸,可抑制PCSK9 信使RNA 转化为生物活性蛋白,从而抑制PCSK9 与LDLR 的结合以达到降低LDL 的目标[19]。Inclisiran 在已进行的两个阶段临床试验中展示出的优势有:①作用时间较PCSK9 mAb 久;②仅使肝细胞内PCSK9 降低,对肝外PCSK9 无明显影响;③其降低LDL-C 作用与PCSK9 抑制剂相似,对其他脂质影响和脂蛋白(a)[Lp(a)]作用相似,2 周可使LDL-C 降低53%[19,25]。

2.7 苯哌酸苯哌酸是一种新的分子,其抑制胆固醇生物合成的机制与他汀类药物相同。苯哌酸是ATP柠檬酸裂解酶的竞争性抑制剂,ATP 柠檬酸裂解酶是胆固醇生物合成途径中的一个重要酶,负责从柠檬酸循环产生羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA),抑制ATP柠檬酸裂解酶可阻止肝细胞中胆固醇的从头合成,使肝细胞LDL-C 受体表达增加[42]。这些受体的上调导致LDL-C 清除率增加。研究显示其作为前药口服给药,在肝脏转化为活性药物,但在骨骼肌中缺乏激活,肌肉骨骼相关不良事件的发生率较低,为他汀类药物不耐受病人提供了一种替代药物治疗。Ⅱ期和Ⅲ期随机对照试验已经证明了其有效性,并有足够的安全性数据。诸多第3 阶段试验已经证明,与安慰剂相比,苯哌酸180 mg 每天1 次在降低LDL-C 方面的效果显著[41]。有Ⅲ期临床试验显示,在治疗12 周后,LDL-C较基线降低了约24%,并且在整个治疗过程中总体耐受性良好,常见的不良反应包括痛风、尿路感染、鼻咽炎和高尿酸血症。与他汀类药物相比,发展为糖尿病概率减低,且有利于ASCVD 合并糖尿病病人血糖的控制[43]。美国食品药品监督管理局(FDA)在2020 年2 月批准该药物用于治疗家族遗传学高胆固醇血症以及他汀类药物不耐受病人[44-46]。Jadhav 等[47]在苯哌酸和他汀类药物联合应用的剂量反应模型的预测:将苯哌酸与常用他汀类药物的最低剂量联合使用,可以达到与他汀类药物4 倍剂量相似的LDL-C 降低程度。这一研究成果可使需要额外降脂治疗的病人免受较高剂量的他汀类药物治疗引起的不良事件。苯哌酸的临床应用为超高危ASCVD 病人LDL-C 的达标提供了新选择。