促甲状腺激素与心血管疾病关系的研究进展

牛孟瑶,朱国斌

甲状腺功能对心血管系统有重要影响。显性甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进与心血管疾病之间的关系是明确的[1]。亚临床甲状腺功能障碍定义为无症状病人血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平低于(亚甲状腺功能亢进)或高于(亚甲状腺功能减退)参考区间,而游离甲状腺素(FT4)水平正常,其与冠状动脉疾病风险和死亡率增加相关[2],可见TSH 与心血管疾病密切相关。现有证据表明,血清TSH 高水平与心血管疾病风险相关,包括内皮功能障碍、收缩压和舒张压升高、动脉硬化、血脂水平较差、动脉粥样硬化及心肌梗死等[3-5],而血清TSH 低水平与心房颤动发生风险呈正相关[6]。最近关于TSH 在动脉粥样硬化、血脂代谢中的作用机制及对ST 段抬高型心肌梗死预后预测价值的研究较多,现进行综述。

1 TSH 与高血压

TSH 是甲状腺功能变化最敏感的指标。有研究报道,TSH 水平能正确地反映动态血压的状态,与临床动脉压和心率变异性无相关性[7],TSH 浓度升高可通过血管内皮功能改变和肾血管阻力增加等多种途径导致血压升高,与心脏自主神经功能的改变无关[7]。在一项为期9 年的纵向研究中,Abdi 等[8]发现TSH 浓度与临床血压升高呈正相关。然而,Gu 等[9]在研究甲状腺功能正常的成年人与血压升高的关系中,发现TSH 水平与血压升高没有显著关系。而血清TSH 水平在甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等甲状腺功能障碍病人中更为敏感[10]。因此,TSH 可能是评估甲状腺功能与血压相关性的较不敏感的指标,仍需要进一步的研究来确定。

2 TSH 与动脉粥样硬化

TSH 是一种由垂体合成和分泌的糖蛋白激素,因其在下丘脑-垂体-甲状腺轴上刺激甲状腺合成和分泌甲状腺激素的经典作用而闻名。已有研究表明,TSH可加剧血管炎症及促进动脉粥样硬化[11]。巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞在动脉粥样硬化中最为重要,而TSH 受体(TSHR)在这3 类细胞中均有表达[12]。TSH 不仅能通过调节甲状腺功能间接促进动脉粥样硬化,也可通过作用于这些细胞而直接促进动脉粥样硬化。TSH 与肝细胞上的TSHR 结合,调节肝脏胆固醇的合成和转化,从而导致高胆固醇血症,引起内皮功能受损进而促进动脉粥样硬化[13]。有报道显示,TSH可激活巨噬细胞中的核转录因子-κB(NF-κB)和腺苷酸活化蛋白激酶(MAPK)通路促进炎症作用直接导致动脉粥样硬化[11]。Milani 等[3]在研究TSH 对人脐静脉内皮细胞黏附分子和促炎细胞因子分泌的影响中也发现,TSH 在内皮细胞上具有特异性受体,可诱导血管生成和白细胞黏附分子的表达,还可诱导抗炎因子(肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)的下调,导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化风险增加。可见,TSH 是动脉粥样硬化的独立危险因素。

3 TSH 与脂质代谢

已有研究发现,TSHR 也可在肝细胞、脂肪细胞等多种甲状腺细胞外的细胞中表达影响血清脂质代谢。当TSH 水平增高时,TSH 会与肝细胞受体结合并通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA)调节活化蛋白激酶,改变其对过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)信号通路的抑制作用,从而触发甾醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)的活性,并诱导与脂肪生成相关的基因表达,促进肝脏三酰甘油积累[14];此外,TSH 升高通常与高胆固醇血症并存,TSH 通过作用于肝细胞膜上的TSHR,刺激cAMP/PKA/环磷酸腺苷响应元件结合蛋白(CREB)信号系统,促进3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A 还原酶(HMGCR)的上调,导致高胆固醇血症[15]。有研究表明,β-抑制性蛋白(ARRBs),尤其是ARRB1,通过蛋白激酶B(AKT)可通路参与TSH 调控的胆固醇代谢[16]。

在脂肪细胞,PPARγ 是参与脂肪形成的关键分子。TSH 通过作用于脂肪细胞上的TSHR,激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)/PPARγ信号通路诱导甘油-3-磷酸酰基转移酶(GPAT3)表达上调,增加三酰甘油积累[4]。血清TSH 水平可通过增加三酰甘油及高胆固醇血症影响脂质代谢,其本身可以调节肝脏脂质和胆固醇稳态。

4 TSH 与心律失常

甲状腺功能减退病人可表现出心电图异常,如心房颤动、QT 和QTc 间期延长、QT 离散度增大,这种电重构产生非心律失常基底,促进室性心律失常的发生,包括尖端扭转型心动过速等。此外,在亚甲状腺功能减退症病人有相似的心电图改变[17],可见TSH 参与心室重构和室性心律失常。在人心肌细胞,TSH 以依赖PKA 的方式降低KCND3 和KCND1、瞬时外向K+电流(Ito)和延迟整流K+电流(IKs)编码蛋白的表达,TSH 直接参与甲状腺功能减退病人的心电重构和心律失常易感性[18]。而TSH 水平降低与轻度甲状腺功能亢进和心房颤动风险相关[1]。各种临床和实验研究表明,甲状腺激素具有潜在致心律失常作用,并直接影响心肌细胞的电活动。

5 TSH 与冠心病

5.1 TSH 在冠心病病人中改变 大量研究证据表明急性冠状动脉事件后总三碘甲状腺原氨酸(TT3)和/或游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)浓度下降,而反三碘甲状腺原氨酸(rT3)浓度升高。因此,在急性冠脉综合征(ACS)病人中正常的甲状腺稳态似乎会发生改变。一项关于甲状腺激素的研究发现,所有ACS 病人在确诊后的最初5 d 内,平均FT4、FT3、总甲状腺素(T4)和TSH 保持不变,而三碘甲状腺原氨酸(T3)最低值和rT3 最高值分别发生在第3 天和第4 天[19]。而近期对102 例ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)病人的分析显示,梗死后第1 天的TSH 浓度略高于STEMI 后慢性期的TSH 浓度,即急性心肌梗死与TSH 浓度轻微增加有关[5]。

5.2 TSH 预测冠心病预后的价值 不同TSH 水平与冠心病风险之间关系的研究数量有限,研究结果也不尽相同。一项较大的研究涉及连续接受原发性经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的冠心病病人,发现TSH 在参考范围的上半部分(1.67～＜4.00 mU/L)与PCI 术后3年的死亡风险增加相关,与住院心源性休克和PCI 周围出血频率增加相关[20]。甲状腺功能正常的ACS 病人TSH 正常高水平是住院及出院后6 个月随访期间不良事件的独立预测因子[21]。研究显示,即使在甲状腺功能正常的STEMI 病人中,TSH 浓度仍然是一个重要的预后指标,TSH 的边缘性改变也能显著影响血流动力学和心血管结局[22]。有研究对505 例病人进行了一项研究发现,入院时TSH＞4 mU/L 的ACS 病人预后更差,心源性休克和出血的发生率较高[23]。Zhu等[24]研究1 186 例STEMI 病人PCI 治疗后TSH 与长期预后的关系,发现只有TSH 升高超出正常范围与较差的长期预后相关,而TSH 正常高值或TSH 降低不改变STEMI 病人的长期预后。目前研究可见TSH 水平可预测ACS 的预后,尚不清楚TSH 是否与更差的预后直接相关,或是否构成疾病严重性的标志物,且对STEMI 及非ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)的长期及短期预后是否相同,故仍需大量研究。

5.3 TSH 与左室重构 不良的左心室重构是急性心肌梗死幸存者心力衰竭和临床结局的主要决定因素之一[25]。由于左室重构的关键预后作用,早期发现左室重构高危病人具有重要的临床意义。大量研究旨在确定梗死后左室重构发展的早期预测因素,特别是血液的生物标志物已经被深入研究[26]。其中,超敏肌钙蛋白T(hs-cTnT)已被认为是左室重构的可靠早期预测因子[25]。有研究显示,血清TSH 是一种新的独立的预测左室重构生物标志物[5]。血清TSH 浓度可作为一种额外的成本效益和简单的标志物,改善STEMI 术后风险分层。

6 治 疗

用左旋甲状腺素治疗明显的甲状腺功能减退症可改善该病引起的大部分心血管功能障碍,包括血脂谱、舒张功能障碍、心肌病、高血压、心率及其运动时的变异性。左旋甲状腺素也有效地防止这些病人动脉粥样硬化的进展[27]。治疗与否必须根据个人情况而定,年龄、吸烟、体重和种族等因素都应该考虑[28-29]。欧洲甲状腺协会(ETA)的指导方针支持对更严重的形式进行治疗,对于病情较轻的病人,如果反复检测TSH 在5～10 mU/L,且症状与甲状腺功能减退相一致,则可考虑使用左旋甲状腺素治疗[30]。最近的研究表明,温和的左旋甲状腺素治疗很少影响认知、体重或生活质量;只有在明显的甲状腺功能减退时才考虑长期服用左旋甲状腺素;TSH＞10 mU/L 的亚临床甲状腺功能减退需要治疗;在轻度亚临床甲状腺功能减退症中,建议采取观望策略;合并有心血管风险的病人可以从左旋甲状腺素治疗中获益;当临床没有改善或诊断不确定但需要随访时,提倡以温和的方式停用左旋甲状腺素;甲状腺功能检查正常的病人持续出现疲劳和/或体重增加的症状,不需要其他甲状腺药物治疗[31]。

7 小 结

现有研究表明,血清TSH 可影响动脉粥样硬化、脂质代谢、心律失常等,同时可预测ACS 病人的预后,特别是STEMI 病人的预后。在ACS 病人血浆中TSH的常规测定可能揭示一个无症状的预后标志物,尽管促甲状腺激素改变的确切时间尚不明确,尚不清楚TSH 的改变是在STEMI 前已存在还是在STEMI 后发生,大多数研究都没有给出TSH 的改变与STEMI 是否有因果关系,或者仅仅只是对疾病压力的非特异性反应,除此之外,还存在促甲状腺激素变更的时间和使用的不同定义的问题。因此,仍需要更多的前瞻性研究更好地解释。