54批硝苯地平片检测结果质量分析

孟建升， 蒋俊春， 张 颖， 陈艳梅， 韩知利

(商丘市食品药品检验检测中心业务室，河南 商丘 476001)

硝苯地平是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药物，临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛[1-2]，其对各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压和顽固性充血性心力衰竭均有良好疗效。硝苯地平片属于国家基本药物之一，宜于长期服用，应用广泛，市场需求量大，全国生产硝苯地平片的厂家有100多家，各厂家的生产技术水平不一，因此做好该药品的质量监管尤为重要。为了保证公众用药风险可控和安全有效，国家食品药品监督管理总局对基本药物抽检品种范围和批次均有严格的要求，2018年河南省基本药物流通使用环节集中检验品种的硝苯地平片有54批，由商丘市承担了该品种的检验任务。参考相关文献[3-10]，结合本次抽验结果，对河南省内的硝苯地平片质量进行分析，报道如下。

1 样品信息和检验依据

1.1 样品信息 本次抽检硝苯地平片的任务由河南省各地市食品药品监督管理局共同完成，共54批，其中抽取了使用环节11批，经营环节43批，涉及的生产厂家有17个。

1.2 检验依据 按照《中国药典》2015年版二部[9]硝苯地平片的检验方法进行检验，检测项目包括性状、鉴别、有关物质、含量均匀度、溶出度和含量测定。其中，鉴别(1)为化学鉴别，鉴别(2)为高效液相色谱鉴别及有关物质、含量均匀度、溶出度和含量测定均用高效液相色谱法测定。

2 仪器与试药

2.1 仪器 U3000高效液相色谱仪(美国戴安仪器有限公司)，Agilent 1260型高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)，XS 205 DU型电子分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)，KQ5200B超声波处理器(昆山市超声仪器有限公司)，RCZ-8M溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)。

2.2 试药 硝苯地平对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100338-201605)，硝苯地平杂质Ⅰ对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100339-201604)，硝苯地平杂质Ⅱ对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100340-201604)，甲醇、十二烷基硫酸钠、丙酮，用于流动相的甲醇为色谱纯，其余试剂为分析纯。

3 检验方法与结果

3.1 性状 标准规定：本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显黄色。54批中有49批薄膜衣片，5批糖衣片。其中，规格为5 mg的有7批，10 mg的有47批，性状均符合规定。

3.2 鉴别 鉴别(1)为化学鉴别，《中国药典》2015年版二部规定：取本品的细粉适量(约相当于硝苯地平50 mg)，加丙酮3 mL，振摇提取，放置后，取上清液，加丙酮1 mL溶解，加质量分数20%氢氧化钠溶液3～5滴，振摇，溶液应显紫红色。检验结果：取本品的细粉适量(约相当于硝苯地平50 mg)，加丙酮3 mL，振摇提取，放置后，取上清液，加丙酮1 mL溶解，加质量分数20%氢氧化钠溶液4滴，振摇，溶液显紫红色。

鉴别(2)为高效液相色谱鉴别，《中国药典》2015年版二部规定：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。检验结果：对照品溶液和样品溶液的制备方法见“3.6含量测定”，取含量测定项下的对照品溶液和供试品溶液，依次进入高效液相色谱仪，分别记录色谱图，结果发现：供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。鉴别(1)、鉴别(2)54批检验结果均符合规定。其中一批样品的高效液相色谱图结果见图1。

图1 含量测定高效液相色谱图

3.3 有关物质 避光操作。标准规定：供试品溶液的色谱图中如有与杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质Ⅰ不得过硝苯地平标示量的1.0%，杂质Ⅱ不得过硝苯地平标示量的0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中硝苯地平峰面积(1.0%)；杂质总量不得过2.0%。供试品溶液色谱图中小于对照溶液中硝苯地平峰面积0.02倍的色谱峰忽略不计。各批检验结果均符合规定。有代表性的有关物质高效液相色谱图结果见图2。

图2 有关物质高效液相色谱图

3.4 含量均匀度 硝苯地平片的规格为5 mg和10 mg，因此需要进行含量均匀度检查，检测方法同含量测定方法，54批检验结果均符合规定，均匀度良好。

3.5 溶出度 硝苯地平为难溶药物，溶出度较小，溶出度直接关系到药物的体内吸收，因此必须严格控制该药的溶出度，以确保疗效可靠。《中国药典》2015年版二部规定：硝苯地平片的溶出限度为标示量的75%，应符合规定。54批样品的平均溶出度在77%～104%，均符合药典要求。溶出度测定的高效液相色谱图结果见图3。

图3 溶出度测定高效液相色谱图

3.6 含量测定 按照高效液相色谱法(通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(60:40)为流动相；检测波长为235 nm。理论板数按硝苯地平峰计算不低于2 000，硝苯地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定法：避光操作。取本品20片，除去包衣，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于硝苯地平10 mg)，置 50 mL量瓶中，加甲醇适量，超声使硝苯地平溶解，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5 mL，置50 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硝苯地平对照品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1 mL中约含20 μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算。54批样品的含量在91.0%～107.1%。54批硝苯地平片的检验结果汇总结果见表1。本次抽检的54批硝苯地平片依据《中国药典》2015年版二部检验各项目结果均符合规定，合格率为100%，为河南省基本药物的质量安全提供了有效保障。

表1 54批硝苯地平片检验结果

续表1 54批硝苯地平片检验结果

4 讨论

硝苯地平片全国有164个生产厂家，共205个批准文号。本次抽检54批样品(使用环节11批，经营环节43批)覆盖河南省18个地市涉及17个生产厂家，占全国总生产厂家的10.4%。在检验过程中发现，同一厂家被抽样6批以上的有3个企业(A、N、P)，其中一家企业(P)被抽检15批，占本次抽样总批次的27.8%，一方面可能是因为该企业的硝苯地平片销售面广、市场占有率高，另一方面也说明抽样过程存在不均衡性，同品种、同厂家、同批次产品抽样5批(A、M、N3家企业各1批，P企业2批)，占本次任务样品总量的9.3%，建议应立即建立全国联网的药品抽样平台，同时对药品名称、生产厂家、批号、规格等关键字段进行约束，限制每个厂家被抽检的频次，如同一厂家的同一品种抽检不得超过4批，有效扩大监管范围，同时，杜绝同厂家、同批次、同品种产品重复被抽检的现象。

硝苯地平属于二氢吡啶类药物，遇光极不稳定，分子内部易发生歧化反应生成硝苯吡啶衍生物或者亚硝苯吡啶衍生物，因此在生产和贮藏过程中要特别注意避光。国内外的药典均要求试验过程要严格避光操作，防止样品见光分解。本次抽取的 54批硝苯地平片检验结果均符合规定，但是在试验过程中发现，由于硝苯地平结构的不稳定性，在进行批量测定的时候要根据实际测定情况把握每次试验测定的批次，如果一次测定的批次太多，会造成因测试溶液放置时间过长导致试验结果偏低。不同厂家的硝苯地平片的含量和溶出度结果相差较大[11-12]，从表1可见含量91.0%～107.1%，各批虽符合标准要求，但是含量在95.0%以下的有10批，占总量的19.0%；溶出度超过50.0%的样品均低于90.0%。各厂家的产品质量有一定差距，还需进一步严格控制生产工艺，以保证药品质量的安全可靠。