基础有机化学教学与前沿科学研究的融合——共价有机骨架材料的成键方式

宋肖锴，罗世鹏，张慧，刘维桥，徐庆，史壮志

1江苏理工学院化学与环境工程学院，江苏 常州 213001

2中国科学院上海高等研究院，低碳转化科学与工程重点实验室，上海 201210

3南京大学化学化工学院，南京 210023

培养全面发展的高素质创新型人才是大学教育的本质和核心功能，而人才培养的直接责任人是高校教师。目前，很多高校教师，特别是研究型大学教师的工作侧重于科学研究。教育部陈宝生部长强调：“高校教师不管荣誉多高，老师是第一身份、教书是第一工作、上课是第一责任。”因此，如何做好科研和教学的平衡是高校教师需要认真思考的问题。

笔者认为，科研和教学是非矛盾体，是相辅相成的有机融合体。第一，从教师的角度出发，将科研成果转化为教学资源，实现科教融合，能够提升教师的教学自信心，亦能吸引学生参与科研实践，实现科研和教学双赢[1,2]。第二，从“学生中心”角度出发，科教融合能够丰富教学内容，让学生深层次掌握和消化所学知识点，培养学生运用知识解决复杂问题的能力；可以开阔学生的科研视野，激发学生的科研热情。第三，科教融合是浑然天成的“思政元素”，学生可以从科研成果中感受科研之严谨、艰辛，以及对社会进步的贡献，从而增强学生的专业认同感，培养学生勇于探索的创新精神和勇于担当的社会责任感[3]。因此，科教融合能够充分发挥教师科研对教学的促进作用，提升课程内涵与质量，成为高素质人才的培养的一个重要环节[4]。

有机化学是化学与化工、药物化学和生命科学专业的重要专业基础课，也是材料、环境、能源工程等其他相关专业的必修课程。因此，学好有机化学基本理论知识，能够为后续的专业课学习、创新实践训练或深造打下扎实的理论基础。高校有机化学课程内容一般只涉及有机理论和基础有机化学反应，其知识点繁琐、难以记忆，学生易产生畏惧心理[5]。因此，将有机化学基本反应在现代精细化工领域、基础科学研究中的应用融入有机化学课堂教学，能够展现化学的魅力和贡献，增强学生对化学专业的认同感，理解基础有机化学反应在解决实际复杂问题中的应用。

有机化学与材料科学的交叉与渗透，使得基于有机化学反应的新型功能材料成为了材料研究领域的前沿。例如，以六炔基苯为单体，通过催化偶联反应制备得到的石墨炔，是一种具有优良化学稳定性、丰富碳化学键和较大共轭体系的新材料，在储能和催化领域展现出巨大的应用潜能[6]。再如，利用有机基元反应可以制备有机多孔材料(如共轭微孔聚合物、多孔有机聚合物等)。这些有机聚合物是通过动力学控制的反应从而生成不可逆的共价键合成的，是具有无序孔道结构的有机非晶态聚合物。

共价有机框架材料(covalent organic framework，COF)是有机结构单元通过可逆共价键形成的结晶性多孔有机聚合物[7]。COF材料合成方法是基于动态共价化学(dynamic covalent chemistry，DCC)，这种方法通过热力学控制“成键–断键–再成键”的方式形成可逆共价键，并伴随“自我诊断”和“自我修复”的过程，最终形成一个结构有序、热力学稳定的有机晶态聚合物。COF材料具有良好的化学稳定性、规整可调的孔道、高比表面积、大π共轭结构等特点，在催化、吸附、储能等领域展现出应用价值。

COF材料的发展，主要取决于有机化学反应的成功选择和合成条件的不断优化。根据动态共价化学的特性，COF的合成应该选择可逆有机化学反应，例如醛酮羰基与胺衍生物的亲核加成反应是典型的可逆反应，基于碳氮双键(亚胺类、腙类)的COF材料被科研工作者广泛合成与研究。本文重点阐述共价有机框架材料的成键方式(包括C―N键、C―C键和C―O键)与有机化学反应的关联，探究基础有机化学教学与前沿科学研究融合的可行性和途径。

1 有机化学反应与COF成键方式的关联

1.1 C―N键的形成

有机化学教学内容中C―N键的成键方式主要有以下几种：1) 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应，如卤代烃与氨/胺的反应生成胺(卤代烃的亲核取代反应)；2) 氮原子对不饱和碳原子的亲核加成-消除(亲核取代)反应，如酰氯、酸酐或羧酸酯与氨/胺的亲核取代反应制备酰胺(羧酸衍生物的亲核加成-消除反应)；3) 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应，如醛酮与氨/氨衍生物的缩合反应生成亚胺、肟、腙类化合物(醛酮的亲核加成反应)；4) 氮原子对不饱和碳原子的亲核加成反应，如氨/胺对碳碳双键的加成(Michael反应)。根据动态共价化学原理，基于C―N键COF的合成主要通过氮原子对不饱和碳原子的缩合反应得到。此外，基于Michael反应的COF合成也有报道。

1.2 C―C键的形成

本文中所述的C―C键是指碳碳双键的形成。在有机化学中碳碳双键的制备方法包括：1) 卤代烃的消除反应(卤代烃的β-消除反应)；2) 醇的分子内脱水反应(醇的β-消除反应)；3) 羟醛缩合反应制备α,β-不饱和羰基化合物(醛酮α-H的反应)；4) Knoevenagel反应(缩合反应)；5) Wittig反应(叶立德的反应)；6) Hofmann消除反应(季铵碱的消除反应)等。而近期发展的碳碳双键连接型COF，是通过羟醛缩合反应、Knoevenagel反应，以及类Wittig反应(Horner-Wadsworth-Emmons反应)制得。

1.3 C―O键的形成

常见的C―O键的成键反应包括：1) 卤代烃的亲核取代反应，即卤代烃与醇钠或酚钠反应制备醚(Williamson法)；2) 醛酮与醇的亲核加成反应制备半缩醛和缩醛(醛酮的亲核加成反应)；3) 羧酸及其衍生物的醇解生成酯(羧酸衍生物的亲核加成-消除反应)。基于C―O键成键形式的COF可以通过活泼卤代芳烃的亲核取代反应、酯交换反应制备得来。

2 COF成键方式与课程教学的融合途径

2.1 消化巩固型知识点

有机化学中关于醛酮羰基的亲核加成反应是整个课程的重点和难点。醛酮羰基与氨及其衍生物的反应是构筑C―N键的主要反应之一。诸多著名的有机化学反应，例如Aldol reaction、Knoevenagel reaction、Wittig reaction等都在该章节中讲解。而基于C―N键和C―C键的COF材料，都是基于上述重要有机化学反应制备而来。COF作为补充教学资源引入课堂，具备得天独厚的“可视化”效果。首先，COF材料对称有序的周期性二维、三维结构具有极强的美学吸引力；其次，新颖的晶体结构示意图能够更加立体地展现成键模式和环境。因此，可以帮助学生理解和巩固对应的成键反应，达到良好的教学效果。

2.1.1 羰基与氨及其衍生物的缩合反应(Condensation)

在讲解醛酮羰基的亲核加成反应时，我们会讲解与氨及其衍生物发生的亲核加成脱水反应，即缩合反应。亚胺是由醛和胺缩合生成。一般情况下，脂肪胺生成的亚胺极不稳定，而芳醛与伯胺生成的亚胺稳定，并且可以被还原制备仲胺(图1a)。采用该缩合反应和对应的还原反应，首例基于碳氮双键的COF-300[8]和对应的碳氮单键COF-300-AR[9]被成功制备(图1b)。肼与醛缩合生成腙。如图1c所示，2,5-二乙氧基对苯二甲酰肼与三齿醛缩合合成COF-42[10]。

图1 (a) 苯甲醛和苯胺缩合生成亚胺，及其还原生成仲胺；(b) 碳氮双键连接COF-300及碳氮单键连接COF-300-AR的合成；(c) 碳氮双键连接COF-42的合成

2.1.2 Knoevenagel condensation

Knoevenagel缩合反应是指具有活泼亚甲基的化合物(丙二酸酯、β-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯、丙二腈等)在催化剂作用下，与醛酮缩合生成α,β-不饱和化合物的反应(图2a)。Knoevenagel缩合反应可以形成缺电子的碳―碳双键实现碳链增长，而且其缩合产物具有较高的反应活性，可以进行各种化学转化，在有机合成中应用特别广泛。Knoevenagel缩合反应被成功应用于COF材料的合成中(图2b)[11]。作为知识点的巩固训练，可以让学生在课堂上快速解析sp2C-COF的成键机理。

2.1.3 酯交换反应(Transesterification reaction)

酯交换反应(Transesterification)是羧酸酯与醇(酚)在酸或碱的催化下生成一个新的酯和一个新的醇的亲核加成-消除反应。在授课时，我们强调在有机合成中，可将低级醇的酯通过酯交换反应，将低级醇蒸出，生成不易挥发醇的酯(图2c)。在此基础上，我们可以介绍酯交换反应被巧妙地应用到COF材料的制备中。COF-119是首例基于酯交换反应制得的COF材料，反应所用的酯和醇单体都需要经过试验的筛选和优化(图2d)[12]。

图2 (a) 苯甲醛和丙二腈发生的缩合反应；(b) 碳碳双键连接的sp2C-COF的合成；(c) 丙烯酸甲酯与丁醇发生的酯交换反应；(d) 酯键连接的COF-119的合成

2.2 拓展探究型知识点

随着COF材料研究的不断深入，很多新的成键方式被开发，一些有机化学课程中不常见的有机化学反应被应用于COF的合成。面对这些新的知识，需要鼓励学生采用探索性学习方法，结合创新实践，运用所学知识解决实际问题。让学生在掌握新知识的同时，体验、理解和运用科学方法，培养创新精神和实践能力。

2.2.1 缩合反应-互变异构(Condensation-Tautomerism)

在有机化学中，酮-烯醇互变异构(Keto-Enol Tautomerism)是指因醛酮和烯醇之间的化学平衡，醛酮和烯醇称为互变异构体。由于醛酮羰基具有酸性α-H，在不同的PH值下进行质子转移，形成酮式和烯醇式(图3a，3b)。如图3a所示，氧原子和α-C都有带有部分负电荷。因氧的电负性较大，能更好地容纳负电荷，故共振结构式(II)的贡献较大。所以，一般含一个羰基且结构较简单的醛酮的烯醇式含量很少，即酮式相对稳定。学生掌握酮-烯醇互变异构，对后续学习醛酮α-H的反应(卤仿反应、羟醛缩合反应等)具有重要的作用。Banerjee等[13]用1,3,5-三甲酰基间苯三酚(Tp)和芳香二胺(Pa-1、Pa-2)为构筑单元合成了在酸和强碱中稳定的β-碳基烯胺COF材料。合成过程中首先形成碳氮双键COF，然后进行不可逆的烯醇-酮互变异构形成β-碳基烯胺键(图3c)。β-碳基烯胺连接的COF具有很强的化学稳定性。通过这个知识点的拓展，可以让学生更加深刻地理解“互变异构”，以及互变异构对纳米材料化学稳定性的影响。

图3 (a) 碱性条件下酮-烯醇互变异构；(b) 酸性条件下酮-烯醇互变异构；(c) β-羰基烯胺COF (TpPa-1)的烯醇-酮互变异构

2.2.2 Michael加成反应

Michael加成反应是由活泼亚甲基化合物形成的碳负离子，对α,β-不饱和羰基化合物的碳碳双键的共轭加成反应。Michael加成反应是有机化学中的经典反应，是有机合成中用以增长碳链、合成带有各种官能团有机化合物最有价值的有机合成反应之一，是构筑C―C键最常用的方法之一。在有机化学课程中，我们讲授利用Michael加成是合成1,5-二羰基化合物最有效的方法(图4a)。因此，该反应不仅是有机化学、有机合成课程中十分重要的知识点，而且是有机合成领域重要的研究热点。

在此基础上，我们可以把知识点进行拓展。让学生了解Michael加成除了能够构筑C―C键，还能构筑C―N键。氮亲核试剂和α,β-不饱和羰基化合物的氮杂-Michael加成反应(aza-Michael addition)是构筑C―N键有效途径之一。其中胺类化合物具有较强的亲核性，因此可作为氮亲核试剂与α,β-不饱和羰基化合物发生aza-Michael addition，从而构建各种新的C―N键(图4b)。学生掌握了aza-Michael addition反应机理后，我们可以进一步拓展基于aza-Michael addition COF (3PD)的合成(图4c)[14]，并要求学生利用课余时间去探究COF (3PD)的成键机理(图4d)。

图4 (a) Michael加成反应机理(1,5-二羰基化合物的合成)；(b) aza-Michael addition构筑C―N键；(c) 基于aza-Michael addition COF (3PD)的合成；(d) COF (3PD)的成键机理

2.2.3 醛羰基的亲核加成反应(Nucleophilic addition)

对于醛酮与氨/胺通过缩合反应生成亚胺这个知识点，学生在有机化学课堂已牢固掌握。在此基础上，我们可以讲授缩醛胺的合成。在合适的反应条件下，醛酮与胺反应生成的亚胺，可以继续被胺进攻，生成缩醛胺(aminal)。这一反应也被巧妙地应用到COF材料的合成中。中国科学院上海有机化学研究所赵新课题组选择D2h对称的四醛单体和仲胺(哌嗪)通过溶剂热聚合，得到了晶型缩醛胺连接的COFs (Aminal-COF)材料(图5a)[15]。亚胺与胺的亲核加成反应是如何进行的呢？这个可以作为思考题，让学生利用课余时间通过文献查阅等形式去积极探索COF的成键机理(图5b)。

图5 (a) 基于缩醛胺连接的Aminal-COF-1的合成；(b) 笔者提出的成键机理

2.2.4 羟醛缩合反应(Aldol condensation)

有机化学教学中讲解的羟醛缩合反应一般是指在酸或碱催化下，含有α-H的醛(酮)相互作用，生成β-羟基醛(酮)或α,β-不饱和醛(酮)的反应(图6a)。羟醛缩合反应在合成中是增长碳链建造分子骨架的一类重要反应。通过羟醛缩合，可将小分子转化成大分子；又可在产物中引入多个官能团(羟基、羰基、双键)，极大地增强了化合物的反应性能，所以该反应在有机合成中有着极广泛的用途。Yaghi课题组[16]报道的碳碳双键连接COF所涉及的羟醛缩合反应中两个构筑单体分别是二醛和2,4,6-三甲基-1,3,5-三嗪(图6b)。学生须充分理解羟醛缩合反应中所述的活泼α-H不仅仅特指醛酮的α-H，而是可以扩展到其他含有活性α-H的化合物。例如，化合物2,4,6-三甲基-1,3,5-三嗪，甲基上的H原子受到三嗪环中吡啶-N的影响，具有较高的活性，从而能作为亲核试剂对羰基进行亲核加成(图6c)。

图6 (a) 碱性催化羟醛缩合反应机理(以乙醛自身缩合为例)；(b) 基于碳碳双键连接的COF-701的合成；(c) COF-701碳碳双键成键机理

2.2.5 类Wittig反应(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)

在醛酮的亲核加成反应中，磷叶立德的碳负离子与醛、酮的加成反应称之为Wittig反应。这是选择性合成烯烃的一个极有价值的方法，是学生要掌握的知识点。Wittig反应机理如图7a所示，反应形成“内鏻盐”结构，还包括四元环过渡态。作为知识点的拓展，我们可以向学生介绍一个类Wittig反应，Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反应。HWE反应用稳定的磷酸酯碳负离子代替磷叶立德，与醛酮反应生成以反式为主的烯烃产物(图7b)。在此基础上，学生可以利用课余时间，去探索基于HWE反应的COF (2D-PPQV2)的合成及成键机理(图7c)[17]。

图7 (a) Wittig反应制备碳碳双键机理；(b) Horner-Wadsworth-Emmons反应机理；(c) 碳碳双键连接COF (2D-PPQV2)的合成

2.2.6 芳香亲核取代反应(Nucleophilic aromatic substitution)

在卤代烃的亲核取代反应中，我们强调只有卤代脂肪烃才可以发生亲核取代反应。而卤代芳烃由于卤素原子与芳环间的p–π共轭效应，C―X键的键能增强而不易断裂。因此，卤代芳烃一般不能发生亲核取代反应。然而卤代芳烃的芳香亲核取代反应是一种重要的有机合成方法，具有广泛的应用价值。如图8a和8b所示，若亲核试剂的亲核能力一定，当芳环上取代基(如卤素)邻、对位有吸电子基团存在时，可以促进亲核取代反应进行。其次，离去基团的电负性越大，反应越容易发生，如反应活性ArF >> ArCl > ArBr > ArI。因此，活化的卤代芳烃可以与醇或酚反应形成C―O键。在理解了上述反应机理之后，我们便可以向学生介绍COF-316的合成。从图8c可以看出，COF-316所用的氟代芳烃四个氟原子邻位碳原子上带有吸电子基团氰基，氰基进一步增强了C―F键的亲电性，导致该氟代芳烃具有很强的亲核取代反应活性[18]。作为课后提升练习，要求学生结合图8b所示反应机理，书写出二氧芑连接的COF-316的成键机理(图8d)。

图8 (a) 芳香亲核取代的加成消除机理；(b) 吸电子基团对芳香亲核取代反应中间体的稳定作用；(c) 二氧芑连接的COF-316的合成；(d) 二氧芑的成键机理

这里我们必须指出，卤代芳烃的芳香亲核取代反应一般被认为是不可逆反应。因此，COF-316是通过不可逆有机化学反应制备得来。为什么不可逆有机化学反应可以制备出晶型COF材料呢？这是一个值得思考和探究的科学问题。可以鼓励学生通过文献调研或者科研实践去寻找答案。

2.3 COF研究的思政元素

高校教师在有机化学课程中传授理论知识的过程中还要突显价值的导向作用，挖掘有机化学思政元素，将有机化学课程建设成为育人思政课程[19,20]。COF材料的研究是有机化学课程一个浑然天成的思政元素。

第一，COF材料是基于动态共价化学的可逆有机化学反应合成而来，而基于不可逆的有机化学反应，一般只能得到非晶态有机聚合物。不可逆反应虽然反应速率快，但是无法得到完美的晶态产物；而可逆反应虽经历了“成键–断键–再成键”的复杂过程，但最终得到了晶态产物。如果在反应体系中引入竞争反应单元，进一步控制反应速度，甚至可以得到大颗粒COF单晶。COF合成反应的选择传递出“欲速则不达”的道理。从化合物制备的角度来说，可逆反应是不利的，必须要通过严格控制反应条件(例如控制反应底物的摩尔比，或者降低产物/副产物在体系中的浓度)，来使反应向产物方向移动。而COF的合成正是充分利用了这种“不利因素”，把不利因素巧妙地转化为有利因素，甚至把缺陷做成“特点”，这往往是让事情扭转乾坤的成功秘诀。

第二，一些不可逆的有机化学反应(如卤代芳烃的芳香亲核取代反应)已经被证实可以制备COF材料。从这些“例外”可以看出，凡事没有绝对，任何事情都有多面性，具体问题要具体分析。特别是在科学研究中，我们要用于挑战固有认知，用实践检验真理。

第三，COF材料的成功合成，需要科研工作者对反应条件进行严谨的筛选和优化。不同的反应构筑单元需采用不同的催化剂、溶剂体系、反应温度、反应时长，以及不同的后处理过程，这都需要科研人员进行不断的探索。如图2d所示的酯交换反应中，两种常见的酯对苯二甲酸二甲酯和对苯二甲酸二苯酯都不能发生该酯交换反应。假如科研人员在摸索阶段就此放弃，新型酯键链接COF材料仍未面世。因此，从COF合成条件的不断优化，可以告诉学生任何事情的成功都不是轻易得来的，成功的背后都有艰辛和汗水；遇到挫折不能轻易放弃，唯有不断尝试新的方法，唯有坚持，方有成功的机会。

第四，COF材料的研究，包括新有机反应的选择、新反应条件的探索，以及COF材料在新研究领域的应用，都需要科研工作者继续贡献出智慧和实践。学生可以在学好理论知识的基础上，认真思考和探索新型COF材料的设计合成，积极参与相关教师的科研工作，增强自己的创新意识，锻炼自己的科研能力。

3 结语

本文以大学有机化学课程为例，从有机化学与材料科学交叉融合的一个细分研究领域——共价有机框架材料的成键方式，来阐述有机化学课程中引入最新研究成果的必要性和可行性。首先，与传统的有机化学教学内容呈现方式不同，COF材料精美的晶体结构引人入胜，兼具专业性、美观性和新颖性，非常适合作为补充教学资源；其次，COF材料成键方式是基于常见的或发展的经典有机化学反应。如表1所示，根据成键类型，可以合理地将其分成消化巩固型和拓展探究型两种知识点，难易结合，易于学生从理解到探究全面接触和了解科学研究。第三，COF材料是不可多得的有机化学思政元素。从COF材料的合成反应选择和合成条件的优化，可以凝练出多条思政元素(表1)，让学生在基础理论知识学习过程中感知正确的价值取向以及锐意进取、勇于创新的责任担当。

表1 COF的成键类型与有机化学反应的关联

虽然COF材料的成键形式是理想的补充教学资源，但是课程教学与科研前沿的有效融合还有很多细节需要我们认真思考和探索[21]。(1) 作为补充教学资源，不能喧宾夺主，而是侧重于培养学生综合运用知识解决实际复杂问题的能力，引导学生对科研的关注；(2) 传统教学内容与课时相对固定，大学有机化学普遍具有知识点多、课时紧张的特点。拓展知识的引入，需要更加合理地安排内容和课时。教师应该不断更新和优化教学内容，同时充分调动学生利用课余时间学习创新型知识的积极性；(3) “以学生为中心”，突出学生在教学评价中的主体地位，积极探讨科教融合教学模式的教学效果。

最后，笔者对本文作如下说明：第一，随着有机化学学科的快速发展，新的合成方法、新催化剂不断涌现；有机化学与其他领域的交叉融合也促进了其他学科的发展。因此，诸多有机化学科研前沿可以成为有机化学课程的融合元素，而本文仅仅从某一个细分研究领域出发，归纳了该研究领域成果与有机化学的融合形式与途径。第二，本文相对完整地总结了COF成键方式与有机化学反应的关联，但并不意味要将所有关联点在有机化学课程中悉数讲述，而应根据课程的实际情况，选择其中的一个或多个进行讲解。第三，本文作为科教融合的一个案例，希望能够指导高校教师如何挖掘专业领域的学科前沿，并将其与相应的专业课程进行科教融合。