潮汕地区铂类抗肿瘤药物不良反应报告分析

张浴玲,黄晓婷,陈晨,方翎

(1.汕头大学医学院药学系临床药学研究所，广东 汕头 515041;2.汕头大学医学院附属肿瘤医院静脉用药调配中心，广东 汕头 515041)

世界卫生组织(WHO)将药物不良反应定义为正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应[1]。抗肿瘤药物作为癌症治疗的主要手段，由于其药物性质的特殊性，且为应对当今世界范围内大幅度增加的癌症发病率，许多抗肿瘤药物都是通过快速审批程序批准的[2]，因此不良反应发生率较高且较严重。铂类抗肿瘤药物作为使用历史较长的传统抗肿瘤药物，其较高的效价比让患者和医生所青睐，目前在化疗或联合化疗的治疗中，70%～80%的方案均需使用铂类药物[3-4]，但较严重的不良反应却是其临床应用和发展的阻碍[5]。本研究立足于潮汕地区最大的肿瘤专科医院，汕头大学医学院附属肿瘤医院(以下简称本院)，采集2009至2020年上报至广东省药品不良反应管理平台(GDADR)的不良反应事件，调查铂类抗肿瘤药物(第一代：顺铂；第二代：卡铂、奈达铂；第三代：奥沙利铂)过去12年的相关不良反应分布情况，为铂类药物的临床合理使用提供参考。

1 材料与方法

1.1 数据采集 通过采集2009—2020年本院上报至广东省不良反应管理平台上的不良反应事件，分析所有药品相关不良反应的分布情况，并统计其中铂类药物(包括顺铂、卡铂、奈达铂及奥沙利铂)相关不良反应的发生例数、主要表现及疾病分布情况。

1.2 不良反应评价及标准 按照常见不良反应事件评价标准(CTCAE 4.0版)将不良反应分为0～4 级，1～2级认为是一般的不良反应，3～4级认为是严重的不良反应，说明书未列出的认为是新的不良反应。

1.3 统计方法 采用SPSS 22.0对数据进行统计分析。

2 结果

2.1 不良反应总体发生情况 2009—2020年本院上报的不良反应共计1 944例，其中以抗肿瘤药物引起的不良反应最多，共974例，占比50.10%(见表1)，本院使用的9类抗肿瘤药物中，以铂类药物上报的不良反应最多(399例)，占比40.96%。另外，1 944例不良反应中，怀疑联合用药的有30例，联合用药主要是指多种不同类型的抗肿瘤药联合使用，尚无法认定是其中哪一种药物引起的不良反应。

表1 2009—2020年药物不良反应分布情况(例数，%)

2.2 铂类药物相关不良反应的分布情况 在铂类药物相关的不良反应中，以50～70岁患者居多(270例，占比67.67%)，发生的严重不良反应共计65例，其中以50～70岁患者居多(46例，占比70.77%)。男性发生不良反应的例数略高于女性(219例vs.180例，见表2)。

表2 铂类药物不良反应患者年龄性别分布(例数，%)

399例铂类药物相关的不良反应中，以奥沙利铂的例数最多(159例，占比39.85%)，对应的年均用药频度位居第三(见表3)。

表3 铂类药物不良反应严重程度分类(例数，%)

将399例上报的铂类不良反应所累及的系统进行分类，使用顺铂所发生的不良反应主要累及消化系统，产生恶心、呕吐及腹泻等症状，卡铂、奈达铂及奥沙利铂则主要累及免疫系统，产生过敏、皮疹及白细胞减少等骨髓抑制症状，铂类药物不良反应总体以累及免疫系统的症状居多(182例，占比45.61%，见表4)。

表4 不良反应累及的系统及主要临床表现(例数，%)

上报的铂药相关新的不良反应共计59例，其中严重的不良反应6例，一般的不良反应53例，主要累及免疫系统，以皮疹、斑丘疹、瘙痒等症状多发(见表5)。新发严重的不良反应包括：过敏性休克2例、胸闷头晕1例、舌麻痹及呼吸困难1例、高热1例及呼吸衰竭1例，新的不良反应与奈达铂相关的例数最多，其中3例严重不良反应均系奈达铂相关。53例新的一般不良反应中，23例在各类铂药说明书已有记载，不能判定为新的不良反应。

表5 新的不良反应累及的系统(例数，%)

使用铂类抗肿瘤药物引起不良反应的患者中，原患疾病以结直肠癌最高(27.32%)，乳腺癌例数最少(见表6)。

表6 发生不良反应患者的疾病分类(例数，%)

3 讨论

3.1 各类抗肿瘤药相关不良反应的分布情况 本院统计上报的不良反应中，以抗肿瘤药物引起的相关不良反应例数最多(占比50.10%)，这是由抗肿瘤药物的特质所决定的，抗肿瘤药物主要以抑制肿瘤细胞恶性增殖为目的，从而杀死肿瘤细胞，而大部分抗肿瘤药物对所有快速增殖的细胞都会无选择性地抑制，因此皮肤、消化道黏膜及血液等细胞分化速度较快的组织和器官最容易受到抑制从而发生不良反应症状[6]。前期调查显示，铂类药物的用药频度在我院抗肿瘤药物中占比31.68%[7]，而本研究中，铂药发生不良反应例数在抗肿瘤药物中占比最高(40.96%)，且不良反应以皮疹、过敏及骨髓抑制等为高发症状。

3.2 铂类药物不良反应分析 铂类药物相关的不良反应报告中，以50～70岁患者居多，这与现有的大部分报道相似，如上海市大数据统计所得，胃癌以67.7岁老年人为高发群体[8]，结直肠癌的高发年龄为67岁[9]，肿瘤的发生与年龄成正比，这与老年人各系统生理功能衰退及对药物的代谢能力变差有关，但大于70岁的肿瘤患者由于其入院治疗的顺应性较差，故医院收治数量相对较少，因此患者年龄主要分布在50～70岁。

399例铂类药物相关的不良反应中，使用奥沙利铂患者的原发病主要为结直肠癌，卡铂主要为妇科癌症、奈达铂为食管癌，而顺铂主要是发生在妇科癌症化疗上，这在一定程度上体现了我院在肿瘤化疗方案上对药物的选择，我院一直严格遵循美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐，按照不同铂类药物的抗癌谱进行化疗用药。

结合用药频度(DDDs)评价药物的不良反应发生情况，顺铂与奥沙利铂年均DDDs的比值为12 755.82∶2 086.64，而两者相关的不良反应比值为106∶159，因此认为奥沙利铂相关不良反应的发生率高于顺铂。按照顺铂的药品说明书所述，顺铂以肾毒性和胃肠道毒性最为常见，本调查发现顺铂的不良反应以胃肠道系统占比最高，与现有大部分报道一致[10]。奥沙利铂上报的不良反应例数最多，且以免疫系统症状占比最高。奥沙利铂作为第三代铂类药物，相比于第一、第二代，被认为疗效更好，然而奥沙利铂也被报道有较大的神经毒性和免疫系统毒性(皮肤损害和过敏等)[11-13]。北京市统计了2009—2015年6年间使用奥沙利铂患者发生的严重不良反应以过敏等免疫系统症状占比最高[14]。对比其他铂类药物，本研究以奥沙利铂相关不良反应的发生率最高，我们认为主要是因为皮疹、过敏等皮肤症状容易被察觉，白细胞减少等骨髓抑制症状也能在抽血化验中发现，而胃肠道反应如恶心、腹胀等不适症状具有患者的主观性，会在一定程度上导致该类不良反应的收集率较低，这也与现有部分研究及临床现状一致[15]，可能影响不良反应收集的全面性。使用奈达铂发生不良反应的例数仅次于奥沙利铂，且不良反应所累及的系统以免疫系统占比最高，消化系统次之，这与现有的部分报道一致，认为奈达铂常引起皮肤症状、骨髓抑制、消化系统等的不良反应[16-17]。

本次上报新的不良反应59例，并以奈达铂相关例数最多，奈达铂所致严重不良反应3例，结合DDDs分析，发生率最高。根据药品说明书记载，奈达铂被认为是不良反应发生率较低的铂药，且主要症状为骨髓抑制、胃肠道不适、肝肾功能异常、耳毒性及脱发等。本研究报道奈达铂新的不良反应出现了过敏性休克、呼吸困难等严重不良反应，其机制尚待药理学及临床调查相结合进一步分析，但应引起重视。新的一般不良反应中，23例已在说明书记载，不能判定为新的不良反应，出现偏差可能系因部分不良反应是临床医生直接在系统上填报，未与临床药师进行充分讨论所致，这与国内其他医院报道相似[18]。

用药时应对患者进行严密监护，并可采用防治手段减少不良反应的发生，如给予5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗药及地塞米松等可减轻呕吐等胃肠道反应，采用升白营养剂可纠正白细胞减少，给予神经营养剂如维生素B2、B6等可减轻神经毒性[13]，使用维生素A或维拉帕米可减少心血管不良反应[19]，加强营养补充也可减轻铂类药物的不良反应[20]。另外，本课题组前期的研究显示，使用顺铂及奥沙利铂化疗后的患者，体内铂蓄积长时间处于高水平状态，且与不良反应的发生呈显著相关性，提示重金属的排出也是缓解用药后不良反应的有效手段[21]。出现不良反应的患者实施干预后一般可使症状缓解，本院的干预手段包括使用止呕、止泻类或加强胃动力的药物改善胃肠道症状；使用粒细胞集落刺激因子等药物纠正白细胞、血小板减少；使用地塞米松、氯雷他定或异丙嗪等药物改善皮肤或全身性过敏症状；使用维生素B6缓解麻痹等神经系统症状。

4 结论

临床医师对不良反应的记录仍存在不全面的情况，如忽略了一些恶心、腹胀等症状的收集，导致不良反应上报例数可能少于实际发生的情况，及时掌握用药不良反应还需要临床医师与药师共同努力。铂类抗肿瘤药物相关的不良反应事件占比较高，但稳定的治疗效用及经济性使其仍然在临床上占据重要地位，因此，加强不良反应的监测及防治、临床医师与临床药师的及时沟通，实施用药严密监护可使铂类药物更好地服务于临床。