“肺-肠轴”的研究进展

张文杰，戴岳

(中国药科大学，江苏 南京 211198)

局部器官的生理和病理变化会对远端组织器官产生影响，其中肠道与肺之间的相互影响尤为显著，然而肺与肠之间并不存在解剖学上直接的联系，意味着两者可能存在某些非直接的交流途径，这种现象被称为“肺-肠轴”。本文综述肠道与呼吸系统之间的交流途径，为揭示肺-肠轴的本质提供参考。

1 “肺-肠轴”在疾病中的表现

临床研究发现，慢性肺部疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等常常与一些慢性胃肠道疾病如炎症性肠病(IBD)或肠易激综合征(IBS)相伴发生[1]。COPD患者肠道屏障通透性往往会上升，且发生IBD的概率比正常人高2～3倍[2]，哮喘患者的肠黏膜也常常发生功能性和结构性改变[3]。另一方面，高达50%的IBD患者和33%的IBS患者伴随肺部反应，包括支气管炎症、扩张和化脓[4]。以往曾认为这些气道疾病是IBD中肠道的持续性炎症继发引起的，然而有报道称IBD患者在接受了结肠切除术后仍然发生了支气管与肺部疾病，这提示持续性的肠道炎症并不是呼吸道发生改变的先决条件[5]。

呼吸道疾病和肠道疾病相关联的现象在动物模型中也有所体现，盲肠结扎穿刺造成的脓毒症模型小鼠的肺泡灌洗液中检测出大量来自肠道的细菌[6]，而气管内滴注铜绿假单胞菌造成的小鼠急性肺炎模型中也发现了小鼠肠道屏障受损，表现为紧密连接蛋白减少和肠道通透性增加[7]。

2 微生物群

2.1 菌群 人类肠道中存在有1014～1015个微生物，有99%为细菌，其中数量最多的是拟杆菌门，其次是厚壁菌门[8-9]。相比于肠道微生物，对于肺微生物群的研究仍处于初始阶段，在过去很长的一段时间内下呼吸道都被认为是一个无菌的环境，直到基因测序技术的广泛应用，肺微生物群才逐渐被人们所认识[10]。肺部疾病患者的肠道会发生病变，同时肠道菌群组成也会发生改变。哮喘患者粪便中球杆菌、革兰阳性球菌比例增加，而革兰阴性杆菌比例降低[11]；囊性纤维化患者多伴有肠道慢性炎症和菌群失衡，其中葡萄球菌、链球菌和韦荣球菌丰度升高，拟杆菌、青春双歧杆菌和普拉梭菌丰度降低[12]；肺结核患者肠道菌群物种多样性降低，产短链脂肪酸的菌群和相关代谢途径明显减少[13]。另外，生命早期的各种细菌暴露引起的肠道菌群变化也与呼吸道疾病的易感性有关，如剖宫产和婴儿时期抗生素的滥用会永久性降低肠道菌群的多样性，并改变其中的菌种构成，增加哮喘的易感性[14]。值得注意的是，除一些极端情况下(如脓毒症)可观察到细菌从肠道移动到肺部[15]，在大多数疾病中并未见微生物在肠道和肺部间直接迁移，即肺与肠的微生物群之间可能并无直接的相互影响。

2.2 菌群代谢物

2.2.1 脂多糖 脂多糖(LPS)是革兰阴性菌细胞壁的主要成分，可以刺激上皮细胞胞膜上的Toll样受体(TLR)4，激活机体的先天免疫应答。肠道内LPS的刺激对于肺部的免疫应答是有益的，经抗生素耗竭肠道菌群的小鼠对流感病毒或大肠杆菌诱导的肺炎的抵抗能力大大下降，但是若在抗生素处理的同时肠道内给予LPS，上述现象将明显得到改善[16]。在哮喘模型中，胃肠道内给予LPS的小鼠在尘螨提取物的刺激下产生TH2反应的能力明显下降，提示LPS对哮喘具有一定的预防作用[17]。与之相反的是，气道内LPS的刺激对于肠道的免疫应答具有不利的影响，气道内滴注LPS可在短时间(24 h)内引起盲肠中细菌数量显著增加，甚至先于血液中细菌数量的增加[18]。

2.2.2 短链脂肪酸(SCFAs) SCFAs是碳原子数小于6的脂肪酸，包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，主要来源于盲肠和结肠菌群对膳食纤维的代谢。尽管肺组织中几乎无法检测到SCFAs，但肠源性的SCFAs依旧可以引发对过敏性气道疾病的保护机制。饮食中加入SCFAs可降低万古霉素处理后的小鼠循环中CD4+T细胞数量和IgE水平，缓解卵白蛋白诱导的过敏性肺部炎症[19]。类似的，小鼠口服丙酸盐和丁酸盐可以通过抑制嗜酸性粒细胞活力，减弱其迁移，缓解过敏原诱导的小鼠肺部炎症[20]。此外，在面对急性流感病毒感染时，高纤维饮食饲喂的小鼠也表现出更高的存活率，这可能是因为SCFAs增强了CD8+T细胞的功能。

3 黏膜免疫

3.1 肺与肠的结构类似性 尽管肠道和气道在解剖学上没有直接的联系，但从胚胎学上，二者有共同的起源原肠胚，这使得二者具有相似的上皮结构。肠屏障包括含有各种宿主防御分子的黏液层、柱状肠上皮细胞以及含有多种免疫细胞的固有层[21]。气道上皮也有相类似的结构，其中气道上皮细胞处于气道屏障系统的中心。在富含抗原的管腔一侧，它们分泌和调节厚黏液层的组成，而在基底侧，它们与富含免疫细胞的固有层相互作用[22]。呼吸道黏膜和消化道黏膜属于公共黏膜免疫系统，作为第一道防御屏障保护机体免受外界刺激[23]。当受到病原体刺激时，黏膜相关淋巴组织的微褶皱细胞可以识别抗原并将其呈递给树突状细胞(DCs)，DCs转移至淋巴结，进而刺激T、B淋巴细胞产生免疫应答。

3.2 免疫细胞的迁移 肠黏膜和气道黏膜的结构和功能存在一定的相似性，肠道相关淋巴组织(GALT)和鼻咽相关淋巴组织(NALT)合称为黏膜相关淋巴组织(MALT)[24]。这种结构上的相似性，使得肠道和气道组织中表达一些共同的归巢受体，如CCL28、CXCL8和CCR9等，淋巴细胞可依赖这些受体通过外周循环实现二者间的相互迁移[25-26]。肠道细菌定植后，可诱导固有层和派伊尔小结中的B细胞产生IgA，并通过循环系统迁移到肺部黏膜组织，从而在不同器官之间传递免疫信息[27-28]。

肠道菌群与肠道树突细胞 (CD103+CD11b+DCs)之间的互作，会诱导肠道的IL-22+ILC3表达CCR4归巢受体，介导肠道IL-22+ILC3选择性地进入肺部。肺上皮细胞表达的趋化因子CCL17 激活CCR4受体，促进IL-22+ILC3进入新生小鼠的肺部，上调肺组织中IL-22水平并抑制病原体的增殖[29]。Mjösberg等[30]研究证实，2型天然淋巴细胞(ILC2)可以被IL-25诱导，从肠道迁移至肺部参与免疫应答，说明免疫细胞的迁移可能导致肠道的炎症转移至肺部。

4 神经内分泌网络

4.1 内分泌系统 肺和肠均具有神经内分泌功能，二者分泌的神经递质、多肽和细胞因子等可能发挥了联系肺与大肠的作用。血管活性肠肽(VIP)是一种神经递质，可由肺和结肠分泌。VIP对肺和肠道具有双重作用，既能使气道平滑肌扩张进而刺激呼吸，又能使肠平滑肌舒张，抑制胃肠运动。另外VIP还具有抗炎作用，静脉注射VIP可缓解LPS诱导的急性肺损伤[31]。降钙素基因相关肽(CGRP)是一种生物活性肽，可由肺内感觉神经末梢和神经内分泌细胞分泌。除发挥舒张气道血管的作用，CGRP还具有促进结肠蠕动的作用[32]。肝细胞生长因子(HGF)是一种调控细胞生长和形态发生的细胞因子，可由结肠和肺上皮细胞分泌。本室前期研究发现，结肠组织产生的HGF可循环至肺部，缓解博来霉素诱导的小鼠肺纤维化[34]。另一项对动物肺肠病理模型的研究发现，在肠病以及肺肠合病情况下，大肠与肺在活性物质表达上存在特异性。便秘合并哮喘模型的大鼠肺组织中胆囊收缩素八肽(CCK8)和VIP水平明显降低，CGRP和P物质水平显著升高[35]。对于急性肺损伤小鼠，刺激右颈迷走神经后炎症状态缓解，并使24 h后发生的急性肺损伤得到改善，但切断腹部迷走神经后上述改善效果消失[36]。

4.2 细胞因子 IBD患者血清中各类促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等浓度上升，这些促炎因子可进入到其他组织如肺部引起炎症反应[37]，IBD患者血清中LPS和肽聚糖A的抗体增多或许能够支持这一观点。新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者体内往往产生“细胞因子风暴”，表现为循环中IL-6、IL-1β、GM-CSF等细胞因子增加。除导致肺部严重急性呼吸系统综合征外，这些增加的细胞因子还会改变肠道菌群并破坏肠屏障完整性，继而引发腹痛、腹泻等肠道症状[38]。但需要注意的是，目前没有研究证实这些促炎因子的转移具有组织特异性，且目前没有一种循环的促炎因子被确定为引起肠道炎症过程中肠外综合征的原因。实际上，循环的炎症因子并不足以将炎症从局部黏膜驱动到远端器官。因此，循环中的促炎因子或许并不足以成为“肺-肠轴”交流的一种机制[39]。

5 中医对肺与大肠的认识

“肺与大肠”相表里是中医藏象理论中脏腑相关的核心内容之一。中医传统理论认为肺主气，司呼吸；肺气以宣发肃降为基本运行形式。肺在五脏六腑中位置最高，覆盖诸脏，故有“华盖”之称。肺叶娇嫩，不耐寒热燥湿诸邪之侵；肺又上通鼻窍，外合皮毛，与自然界息息相通，易受外邪侵袭，故有“娇脏”之称。大肠的主要功能是传导糟粕。饮食在小肠泌别浊清后，清者经脾运化布散周身，浊者即糟粕下降至大肠排出体外。

肺气的肃降可推动糟粕下行，有利于大肠的传导而大肠传导正常也有助于肺气宣降。若肺气失于肃降，津液不能下达，或肺气推动无力，则可见大便秘结；若大肠实热，腑气不通，则引起肺气肃降不顺，而咳喘胸闷。

6 临床应用

基于上述理论，很多研究探究了“肺-肠轴”在疾病治疗中的应用，为药物的研究和使用拓展了新的思路。“肺-肠轴”理论在临床中的应用主要包括肺病治肠和肠病治肺两个方面。

6.1 肺病治肠 很多肺部疾病常伴随着肠道病变如肠屏障受损、肠道菌群失衡和肠道排泄不畅等，因此靶向肠道可作为治疗肺部疾病的新策略。哮喘患者肠道菌群多样性下降，产短链脂肪酸菌减少，口服补充益生菌和膳食纤维可上调肠道菌群多样性和丰度，增加产SCFAs细菌，显著缓解哮喘症状[40]。COPD患者机体长期缺氧状态易引起肠道内有害菌滋生，腹胀、食欲缺乏、大便不畅，进而加重呼吸道症状。此时用宣白承气汤既能通腑泄热，增加肠道蠕动，又能调节肠道黏膜免疫，清除有害菌，从而改善呼吸道症状[41]。本室前期研究还发现，口服羟基积雪草苷和小檗碱可促进结肠组织表达肝细胞生长因子(HGF)，其可以通过血液循环到达肺部发挥抗肺纤维化作用[42-43]。

6.2 肠病治肺 因鲜有直接作用于肺部的药物，故肠病肺治理论多见于传统中医的宣肺、清肺的药物。手术后患者常因耗气伤血，气虚无力而发生便秘，此时用经典宣肺降逆方桔梗汤可显著缩短排便间隔，改善排便状态，提高患者生活质量[44]。溃疡性结肠炎常伴随肠外症状，其中以呼吸系统损害最为常见，中医亦认为其病位在肠，病在血分，病久及肺。宣肺补肺药如桔梗、诃子等可减轻溃疡性结肠炎小鼠肠道炎症及腹泻症状，修复肺部损伤，肺肠同治[45-46]。

7 小结

尽管肺部疾病与肠道疾病之间的相互影响现象存在已久，但是目前对“肺-肠轴”的研究大多仍停留在现象描述的层面，缺少对于其内在机制的深入研究。已经有很多假说被提出试图解释肺肠轴交流的潜在途径，但其中大部分缺乏较为有力的实验证据。另外，目前对于肺肠轴的研究大多聚焦微生物群，对于各种肺部和肠道疾病中微生物群变化的研究较多，而关于微生物群的改变如何通过影响宿主从而更进一步影响远端器官生理活动的研究较少，且有关肺肠之间黏膜免疫和神经内分泌的相互沟通和机制的研究亦有待加强。虽然“肺-肠轴”的内在机制尚待阐明，但其为今后的临床治疗提供了新的思路和方法，目前一些临床用药尝试结果也表现出一定的效果，今后的研究可以结合循证医学方法，开展更大规模，设计更严谨的临床试验，分析归纳用药规律，以便更好地指导临床。