罗沙司他在维持性血液透析肾性贫血中的应用效果及安全性研究

罗良海，罗利琼，徐文汉

（台山市人民医院肾内科，广东 江门 529200）

目前全球有8% ～16% 的人群患有慢性肾脏病(CKD)，在中国有1.2 亿人患有CKD，且这一数字还在不断增加[1]。据统计，50 万维持性血液透析患者中有90%以上患有贫血，这增加了CKD 患者的死亡率[2]。目前临床上常用于肾性贫血治疗的药物主要为促红细胞生成素(EP0) 及其类似物、铁剂等[3]。而研究表明，口服铁剂的生物利用度低、静脉用铁剂存在过敏风险，除此之外，使用高剂量的EP0 会增加心血管事件和死亡的风险[4-5]。因此，探寻一种安全有效的治疗肾性贫血的药物至关重要。罗沙司他是首个用于治疗肾性贫血的口服小分子HIF-PHI，其作为全球首个HIFPHI 在中国率先上市[6]。除中国外，仅在日本获批上市，故该药目前的临床使用相对有限。有研究指出，罗沙司他作为一种新药对于我国肾性贫血患者中远期治疗的有效性和安全性仍需进一步探索[7]。考虑到该药目前的临床使用相对有限，还要依靠临床医生在实际临床应用中积累更多的经验。本研究拟以维持性血液透析（MHD）肾性贫血患者为研究对象，选取台山市人民医院2021 年3 月至2021 年10 月收治的MHD 肾性贫血患者80 例为研究对象，按照1:1 随机分组法分为对照组和观察组，对照组使用重组EP0 进行治疗，观察组使用罗沙司他进行治疗，均治疗26 周。本文主要是观察用罗沙司他治疗MHD 肾性贫血的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例纳入标准:1）符合MHD 肾性贫血诊断标准者；2）年龄18 ～75 岁；3）患终末期肾病，规律透析至少16 周；4）受试者自愿在经医学伦理委员会批准的知情同意书上签字[8]。病例排除标准：1）近1个月使用过重组EP0 或铁剂者；2）存在严重感染者；3）存在慢性活动性出血者；4）存在精神异常者；5）存在恶性肿瘤者；6）存在心、肝等器官严重疾病者；7）存在严重营养不良者；8）妊娠或哺乳期女性；9）系统性红斑狼疮患者；10）临床资料不全者[9]。选取台山市人民医院2021 年3 月至2021 年10 月收治的MHD 肾性贫血患者80 例为研究对象，按照1:1 随机分组法分为对照组和观察组。对照组：男27 例，女13 例；患病时间1.0 ～14.0 个月，平均（4.53±0.25）个月；年龄43.0 ～72.0 岁，平均（59.43±2.77）岁。观察组：男28 例，女12 例；患病时间1.5 ～16.0 个月，平均（4.89±0.43）个月；年龄41.0 ～75.0 岁，平均（58.44±3.52）岁。两组的一般资料相比，P＞0.05。

1.2 方法

对照组使用重组EP0 进行治疗，方法是：透析结束后静脉注射重组EP0，起始剂量每周120 ～150U/kg，每周用药3 次。诱导治疗阶段每4 周检测1 次患者的血红蛋白(Hb) 水平，使Hb 增长速度在每月10 ～20g/L 范围内稳定提高，16 周达到Hb 靶目标值(110g/L)，然后减少剂量，直至体内的Hb 维持在100 ～120g/L。16 周后维持治疗阶段重组EP0 的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。依据Hb 水平的变化酌情增加或减少剂量。观察组使用罗沙司他进行治疗，方法是：透析结束后服用罗沙司他，初始剂量为每次100mg( 体重45 ～60kg 的 患 者) 或120mg( 体 重≥60kg 的 患者)，每周服用3 次。每4 周检测1 次患者的Hb 水平，根据其调整罗沙司他用量（使Hb 水平维持在100 ～120g/L）。两组的治疗周期均为26 周。

1.3 评价标准

两组均在治疗前、治疗结束后检测血红蛋白水平、铁生物标志物( 血清铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、总铁结合力) 水平、血红蛋白达标率，观察不良反应（如高钾血症、腹泻、恶心、头痛、血栓、心力衰竭）的发生率，并进行统计分析和对比。采集空腹静脉血，使用SYSMEX XE2100 全自动血细胞分析仪检测血红蛋白水平。女性血红蛋白水平＞110g/L，男性血红蛋白水平＞120g/L 时定义为达标。血清铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、总铁结合力使用SYSMEX XE2100 全自动血细胞分析仪检测[10]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行数据分析。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前、治疗结束后血红蛋白、铁生物标志物水平的比较

两组患者接受治疗前的血红蛋白、各项铁生物标志物水平相比，不具有显著差异（P＞0.05）。经治疗后，两组患者的血红蛋白与铁生物标志物中转铁蛋白、总铁结合力的水平较治疗前上升，且观察组上述指标显著高于对照组；两组铁生物标志物中血清铁蛋白的水平较治疗前显著下降，且观察组显著低于对照组，差异存在统计学意义（P＜0.05）。而在治疗后两组的转铁蛋白饱和度水平相比，不具有显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前、治疗结束后血红蛋白、铁生物标志物水平的比较（± s）

表1 两组治疗前、治疗结束后血红蛋白、铁生物标志物水平的比较（± s）

组别 时间 血红蛋白（g/L） 铁生物标志物血清铁蛋白(ng/mL) 转铁蛋白(mg/dL) 转铁蛋白饱和度(%) 总铁结合力(TIBC)观察组（40 例）治疗前 79.79±5.23 334.48±95.22 204.68±45.27 22.76±5.33 28.25±3.02治疗后 106.58±13.41 230.99±63.58 283.87±82.18 21.02±1.51 43.32±5.34 t 值 11.771 3.315 5.338 1.986 15.536 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05对照组（40 例）治疗前 79.75±5.27 335.49±94.21 205.64±51.29 22.67±5.34 28.26±3.36治疗后 97.23±10.63 271.47±73.36 235.60±73.20 21.45±2.96 30.36±4.36 t 值 9.318 2.637 2.120 1.264 2.413 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05治前组间t 值 0.034 0.048 0.089 0.075 0.014 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治后组间t 值 3.456 3.878 2.774 0.818 11.890 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 两组血红蛋白达标率及不良反应发生率的对比

观察组的血红蛋白达标率高于对照组，不良反应发生率低于对照组，差异存在统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组血红蛋白达标率及不良反应发生率的对比[例(%)]

3 讨论

在我国，只有一半接受透析的患者使用EPO 治疗后血红蛋白水平达到10.0 g/L 或更高[11]。因此，探寻一种安全有效的治疗MHD 肾性贫血的药物对于提高相关治疗有效率、患者依从性以及改善患者预后至关重要[12]。罗沙司他是一种有效的、可逆的PHD 抑制剂，可模拟肾脏对缺氧的自然反应。在我国的一项CKD 患者的2 期临床试验中，罗沙司他治疗慢性肾病患者贫血的间歇性给药策略被认为可以产生持久的治疗效果[13]。罗沙司他在上市后迅速在我国又开展了全球第一项Ⅳ期临床试验，探索其不同起始剂量和维持给药频率在中国透析CKD 贫血受试者中的有效性[14]。该试验目前仍在临床随访观察阶段。迄今为止，国内有关罗沙司他疗效的随机对照研究仅1 篇，即李宏彬等以56 例MHD 肾性贫血患者为观察对象的研究。该研究发现，与重组EPO 比较，采用3 个月的罗沙司他胶囊治疗MHD 肾性贫血的效果更佳，可显著纠正贫血症状，增加机体对铁的利用率。但该研究的给药时间较短，对于相关中远期预后评价的参考价值有限。张其伟等[15]的研究表明，罗沙司他在腹膜透析肾性贫血治疗中具有良好的耐受性和维持目标Hb 水平的有效性。在日本，罗沙司他依据既往EP0 使用剂量作为给药依据，而在我国以患者体质量作为起始给药剂量的依据。罗沙司他作为一种新药对于我国肾性贫血患者中远期治疗的有效性和安全性仍需进一步探索。本研究以MHD 肾性贫血患者为研究对象，探究用罗沙司他治疗MHD 肾性贫血的效果及安全性。本研究的结果显示，两组患者接受治疗前的血红蛋白、各项铁生物标志物水平相比，不具有显著差异（P＞0.05）。经治疗后，两组患者的血红蛋白与铁生物标志物中转铁蛋白、总铁结合力的水平较治疗前上升，且观察组上述指标显著高于对照组；两组铁生物标志物中血清铁蛋白的水平较治疗前显著下降，且观察组显著低于对照组，差异存在统计学意义（P＜0.05）。而在治疗后两组的转铁蛋白饱和度水平相比，不具有显著差异（P＞0.05）。观察组的血红蛋白达标率高于对照组，不良反应发生率低于对照组，差异存在统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，用罗沙司他治疗MHD 肾性贫血可显著改善患者的血红蛋白与铁生物标志物水平，提升其血红蛋白达标率，且安全性较高。