慢性肾脏病肾性贫血药物治疗研究进展

段雪婷，李叶，张思，王倩，张海松，高燕

(河北大学附属医院肾脏内科，河北 保定 071000)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是由多种原因导致的长期进展性疾病。随着肾功能的逐渐下降，最终可发展为终末期肾病，严重者出现死亡。2017年全球CKD患病人数达6.975亿，其中中国患病人数达1.323亿[1]。肾性贫血是CKD常见的并发症之一，其患病率随着CKD疾病进展而逐渐升高。研究[2]显示，未接受透析治疗的CKD患者并发肾病贫血的患病率约为52.1%，接受透析治疗的CKD患者并发肾性贫血的患病率约为98.2%，且近年来呈上升趋势。肾性贫血可引起一系列并发症加重CKD患者病情，因此纠正肾性贫血是CKD治疗中非常重要的部分。近年来临床上对肾性贫血治疗的研究日益增多，除常规补充红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)、铁剂、输血外，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hypoxia-inducible factor proline hydroxylase，HIF-PHD)抑制剂作为新型的治疗肾性贫血药物在临床应用也逐渐增多。现综述肾性贫血药物治疗研究进展。

1 肾性贫血

肾性贫血是指各种由肾脏疾病引起的肾脏功能损伤进而通过一系列反应导致的贫血。红细胞生成主要受促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的调节，人体中约90%EPO来源于肾小管周围间质细胞。当肾功能受损时肾小管周围间质细胞产生EPO减少而引起红细胞生成下降，最终导致肾性贫血；与此同时，肾功能受损可引起肾脏毒素等物质的排泄功能下降，毒素物质在体内大量蓄积进而干扰红细胞生成及铁代谢等异常可导致肾性贫血；当肾功能损伤致终末期肾病时，因患者血小板功能障碍及凝血系统障碍可有出血倾向而加重肾性贫血；同时因造血原料不足、慢性炎症、甲状旁腺功能亢进、骨髓纤维化、血液疾病等多种复杂因素均可加重肾性贫血[3]。肾性贫血的诊断参照广义上贫血的诊断标准，即在海平面地区健康成年人群血红蛋白(hemoglobin，Hb)低于下述水平即可诊断为贫血：成年男性<130 g/L，成年非妊娠女性<120 g/L，成年妊娠女性<110 g/L。依据Hb浓度划分贫血的等级：>90 g/L为轻度，60～90 g/L为中度，30～59 g/L为重度，<30 g/L为极重度。由于肾性贫血时，血液运输的氧不足以供应组织需要而出现缺氧引发的疲乏无力、呼吸衰竭、心力衰竭等并发症，甚至危及患者生命[4]，因此纠正肾性贫血是CKD治疗中非常重要的部分。

2 肾性贫血的常用治疗

2.1 ESAs

EPO的绝对或相对不足使红细胞生成减少是导致肾性贫血的主要原因之一，ESAs通过补充外源性EPO来促进红细胞生成进而明显改善肾性贫血、避免输血。自1989年第一类ESAs药物在美国成功上市至今，该类药物作为治疗贫血的最主要药物在临床上一直广泛应用[5]。目前临床上ESAs大致分为短效及长效2类，中国国内主要生产的是短效类ESAs。研究表明长效类ESAs比短效类ESAs注射次数明显减少，既可减轻注射痛苦，也可减少相应治疗费用[6]，但就安全性相比仍存在一定争议。2021年《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[7]指出，使用ESAs治疗肾性贫血前应尽可能纠正缺铁或炎症状态等加重肾性贫血的危险因素。当纠正绝对铁缺乏状态后，患者Hb<100 g/L，应给予ESAs治疗；当非透析成人患者Hb≥100 g/L，不建议ESAs治疗，Hb<100 g/L需根据患者自身情况评估是否予以ESAs治疗；应避免透析成人患者Hb<90 g/L时才予以ESAs治疗，对于Hb>100 g/L的透析成人患者，可给予个体化ESAs治疗来提高患者的生活质量。ESAs通常通过皮下或静脉方式给药，其使用种类和初始治疗剂量应根据CKD患者Hb水平和临床情况决定，如达依泊汀α，初始治疗剂量建议0.45 μg/kg，每1～2周1次。因既往研究证实长期或过量使用ESAs可增加患者静脉血栓、高血压、心脑血管病、纯红细胞再生障碍性贫血等不良事件的患病率，因此ESAs治疗时应密切注意Hb纠正速度及Hb升高幅度，即Hb在初始治疗时每个月升高10～20 g/L为合理范围，如Hb每个月内升高高于20 g/L，ESAs使用剂量应减少原来的1/4～1/2，而Hb每个月升高低于10 g/L时，ESAs使用剂量应每次增加20 U/kg，每周3次，同时所有使用ESAs治疗患者Hb均不可超过130 g/L。

2.2 铁剂

铁作为Hb的主要合成原料，其吸收障碍及利用障碍也是导致CKD肾性贫血的重要原因之一，因此补充铁剂可一定程度改善肾性贫血，目前临床上治疗肾性贫血的常规治疗多为ESAs联合铁剂，二者的联合使用可有效改善肾性贫血，即明显提升Hb浓度，同时减少ESAs用量，当组织缺铁时单纯使用ESAs纠正贫血效果较同时补铁时的效果差[8]。补充铁剂前首先评估铁水平，目前，CKD患者铁缺乏的诊断标准尚未确立。一般认为非透析患者或腹膜透析患者血清铁蛋白(serum ferritin，SF)≤100 μg/L且转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)≤20%为绝对铁缺乏，SF>100～500 μg/L且TSAT≤20%为功能性铁缺乏；血液透析患者SF≤200 μg/L且TSAT≤20%为绝对铁缺乏[7]。目前临床上常用的铁剂大致分为2类：一类是枸橼酸铁、硫酸亚铁、琥珀酸亚铁等口服铁剂，其口服给药，操作方便，但部分患者可有胃肠道刺激等不良反应；另一类是右旋糖酐铁、蔗糖铁等静脉铁剂，其吸收速率较快，但发生伤口感染、过敏反应、心血管病的概率较口服铁剂高[9]。对于非透析患者在需要补铁时建议首先口服铁剂，对于透析患者建议静脉补铁[10]。依据2018年中华医学会修订的专家共识[11]，对于非透析或腹膜透析的CKD患者铁状态治疗目标值100 μg/L

近年来已有许多新型铁剂应用于临床，口服制剂如麦芽酚铁、脂质铁、柠檬酸铁，静脉制剂如羧麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁等。麦芽酚铁是由一个三价铁离子和三个麦芽酚分子组成的非盐制剂，可提高CKD合并缺铁性贫血患者的Hb浓度、TSAT、SF和血清铁水平，耐受性良好[14]，对胃肠道黏膜毒性小[15]，且铁的生物利用度较高，从而可以给予较低的铁剂量[16]，但活动性炎症性肠病发作的患者仍应避免使用[17]。脂质铁也是一种新型口服铁制剂，核心是焦磷酸铁，核心由磷酸钙、磷脂双层膜和蔗糖基质保护，在胃肠道吸收率高，生物活性高，不良反应更少[18]，具有良好的耐受性和更高的生物利用度[19]。口服制剂柠檬酸铁是一种磷酸盐结合剂，可以增加铁的储存，以维持Hb水平，并能降低血磷水平[20]。对于无法耐受口服铁剂的胃肠道不良反应、解剖或生理情况影响口服铁剂吸收等铁缺乏患者，可以选择安全有效的静脉铁剂。羧麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁是新一代的静脉铁剂。羧麦芽糖铁适用于口服补铁不耐受或不明显的非透析依赖性CKD缺铁性贫血成人患者，具有单次给药剂量大、起效快、不良反应小、使用方便等优点[21]。异麦芽糖酐铁最大特点是可以缓慢释放游离铁[22]，故临床上可采取单次高剂量方式，可短时间内补足铁需求量，对于围手术期、孕产妇、心力衰竭高风险等有快速补铁需求的患者具有一定的优势[23]。

2.3 左卡尼汀

对于长期血液透析CKD患者给予规律补充ESAs及铁剂治疗，肾性贫血治疗仍不理想，研究后表明，左卡尼汀的缺乏可能是导致此现象原因之一[24]。因透析患者肾功能衰竭，饮食受限、左卡尼汀合成受阻及肾脏清除功能的损伤等综合原因造成患者体内左卡尼汀的绝对缺乏[25]。左卡尼汀于1905年被俄国学者首次在食物中发现，参与人体的脂肪氧化、糖异生等重要组织器官的能量代谢过程，随后研究又得出其也可提高EPO的功效、影响红细胞寿命、保护因缺氧缺血引起的心肌损伤，保护心脏结构与功能，是人体所需的类维生素的重要营养物质[26-27]。研究[28]指出，对于维持性血液透析患者ESAs和左卡尼汀的联合应用可提高贫血治疗效果，同时相应减少ESAs的治疗剂量。林辉[29]通过选取血液透析合并肾性贫血患者90例，常规予以ESAs等贫血药物治疗为对照组，对照组+左卡尼汀为观察组，12周后发现观察组纠正肾性贫血的有效率为91.1%，对照组有效率为73.3% ，观察组不良发生率为11.1%，对照组为40.0%。相关研究指出左卡尼汀可改善心脏结构及功能。江春玲等[30]通过对血液透析治疗合并肾性贫血患者的研究显示，患者应用重组人红细胞促红素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)皮下注射+左卡尼汀治疗，可提升治疗效果、改善患者贫血程度、减少rHuEPO用量，降低药物不良反应，治疗效果安全理想。李静等[31]对102例维持性血液透析患者进行临床研究显示，左卡尼汀联合EPO可有效改善维持性血液透析合并肾性贫血患者的贫血症状，提高红细胞携氧能力。欧阳山丹等[32]在血液透析伴肾性贫血的研究中也得到相似结果，ESAs+左卡尼汀的联合治疗组较ESAs对照组的Hb、红细胞压积、血清白蛋白等贫血指标明显改善，左室射血分数、左心房内径、左心室舒张末期内径等心脏结构及功能指标也明星改善。因此，临床上对于血液透析合并肾性贫血的患者，在无禁忌证的情况下建议ESAs与左卡尼汀联合应用来纠正贫血。

2.4 输血

目前，临床上对纠正肾性贫血的治疗方法基本已达成共识，即在病情允许情况下尽可能优先予以ESAs、铁剂等治疗方法来改善贫血，而非优先予以输血治疗，尤其对于未来有肾移植可能的CKD患者，更应尽可能避免输血，防止日后发生免疫排斥反应。但是对于既往或目前存在ESAs抵抗的、急性失血需快速纠正的、伴发恶性肿瘤或血液系统疾病等患者可予以输注红细胞来快速纠正贫血[7]。国外相关研究机构一致认为，当贫血患者Hb≤70 g/L可予以输注红细胞纠正贫血[33]，中国专家建议对于贫血病情危重或符合其他输血指征的CKD患者也可通过输血改善贫血，但应尽量避免输注红细胞，减少输血反应的风险[34]。总之，输血治疗必须谨慎，要综合考虑患者是否有输血指征，同时输血中及输血后必须严密监测患者生命体征，防止出现严重不良输血反应。

3 肾性贫血研究新进展——HIF-PHD抑制剂

3.1 作用机制

低氧诱导因子[35](hypoxia-inducible factor，HIF)是低氧诱导基因的转录激活因子，在组织低氧下通过激活某些基因的表达，促进红细胞的生成[36]。HIF由α和β 2种亚基组成异源二聚体，其中α亚基的表达受到氧浓度调控，而β亚基作为结构性亚基可恒定表达。HIFs家族由HIF-1、HIF-2和HIF-3组成，但常见的只有HIF-1和HIF-2，其中HIF-2α在EPO合成和铁代谢方面起到关键作用[37]。氧浓度可动态调节HIF-α的浓度。在常氧条件下，HIF-PHD通过结合氧分子、亚铁离子等底物羟化HIF后使其被蛋白酶降解；在缺氧条件下，脯氨酰羟化酶(proline hydroxylase，PHD)羟化HIF受阻，造成HIF-α在细胞内聚积，HIF浓度升高后与缺氧反应元件结合增加，促进低氧反应基因的转录，最终使得内源性EPO合成增加、铁调素生成被抑制、铁的吸收及代谢障碍等一系列适应低氧反应的应答[38]。简括地说，HIF-PHD活性在缺氧下受到抑制，使得HIF逐渐积累并直接刺激内源性EPO的产生，上调转铁蛋白受体的表达，提高红细胞对铁的利用率，最终促进红细胞成熟。即使在终末期肾病患者中，HIF-PHD抑制剂亦可通过抑制HIF-PHD活性，稳定HIF复合物并刺激内源性EPO，从而达到治疗贫血的作用。Yasuoka等[39]通过研究PHD抑制剂对大鼠EPO生成的影响中证实，虽然EPO可在肾脏、唾液腺、脾脏、附睾和卵巢等许多组织中产生，但PHD抑制剂以及严重缺氧仅仅在肾脏中调节EPO的产生。近年来，临床上关于将HIF-PHD抑制剂作为治疗肾性贫血药物的研究日益增多。

3.2 临床应用

近年来，国内外对HIF-PHD抑制剂的研究越来越多，如罗沙司他、Vadadustat、达普司他、莫立司他等。其中罗沙司他目前在中国已批准上市。研究表明，罗沙司他在治疗肾性贫血具有多种优点[40-41]：口服给药方便操作，减少皮下或静脉注射ESAs的疼痛；通过模拟缺氧环境促进机体内源性EPO生成，同时避免EPO过度增加导致不良反应；通过调整铁代谢，降低铁调素水平进而增加铁吸收；降低总胆固醇及低密度脂蛋白；减少炎症因素对纠正贫血的干扰。对于长期透析且合并肾性贫血患者的临床药物对照研究显示，罗沙司他组患者的Hb、转铁蛋白上升幅度以及血脂及铁调素下降幅度均大于阿法依泊汀组，且罗沙司他组不受炎症因子C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的影响，而阿法依泊汀组在CRP较高时治疗效果欠佳[42]。在未透析CKD3～5期患者肾性贫血的药物对照研究也显示，罗沙司他能显著提高该类患者Hb水平，同时较安慰剂组可显著降低铁调素及总胆固醇水平[43]。Zheng等[44]在一项罗沙司他及ESAs治疗CKD肾病贫血的荟萃分析中得出，罗沙司他可通过提高Hb水平和铁代谢改善CKD患者的肾性贫血。Fishbane等[45]研究证实罗沙司他可有效增加对透析依赖型CKD患者的Hb。Kurata等[4]通过3期临床试验证实，非透析依赖型和透析依赖型CKD患者应用罗沙司他后均可提高Hb水平来改善贫血，并且罗沙司他还能改善铁代谢，减少静脉铁的需求。但值得注意的是，罗沙司他常发生血栓栓塞事件，可能是由于Hb快速变化和铁补充不足。

值得注意的是，国内李宏斌等[46]在一项关于血液透析患者合并肾性贫血的临床研究中得出，使用罗沙司他的研究组和使用rHuEPO的对照组在同时补充铁剂治疗3个月后，研究组的红细胞计数、Hb、SF、TSAT均高于对照组，而铁调素及腹泻、恶心、血栓形成、心力衰竭等不良事件发生率均低于对照组。康乐等[47]在CKD5期非透析糖尿病肾脏疾病患者肾性贫血的疗效观察研究中得出，罗沙司他在病情较重的这类患者中可以显著提高Hb水平，并有较高的达标率，其疗效不受铁代谢和炎症的影响。丁嘉祥等[48]报道了1例腹膜透析合并肾性贫血及炎症的中年患者，在常规治疗基础上，贫血药物从ESAs改为罗沙司他后，患者铁代谢指标明显改善，炎症状态也同时改善。康冬等[49]在初始透析合并肾性贫血患者的药物对照研究中得出，使用罗沙司他治疗8周后Hb较基线明显升高、铁代谢较基线明显改善，但与rHuEPO治疗8周后的Hb值尚无明显差异。但成水芹等[50]回顾性分析罗沙司他和rHuEPO对腹膜透析肾性贫血患者血压、心血管指标和心脑血管并发症的影响得出，腹膜透析患者使用罗沙司他与rHuEPO相比，对血压及心血管指标影响较小，降低血压升高及发生心脑血管并发症的风险，在该类患者中使用具有心脑血管保护优势。综上，大量临床研究证实，罗沙司他作为一种HIF-PHD抑制剂，在治疗CKD并发肾性贫血方面效果显著。

3.3 潜在风险

HIF-PHD抑制剂的不良反应也是临床研究观察的重点。Chen等[42]认为，胃肠道症状是接受透析治疗CKD患者应用罗沙司他后最常见的不良反应。部分研究[51]显示，HIF可促进肾脏肿瘤细胞的生长分化。研究[52]证实，HIF可调控上百种基因，除了调控红细胞的生成外，还参与了铁代谢、糖酵解、血管形成以及肿瘤细胞发生发展等过程。国内黄凇崧等[53]通过临床研究探讨HIF-1α在透明细胞肾细胞癌组织中的表达及发生发展中的作用显示，HIF-1α在透明细胞肾细胞癌组织中阳性表达率高，且随病理分级及临床分期呈正相关。寇宏博等[54]认为，HIF-1α在肾透明细胞癌组织中阳性表达率为69.20%，在癌旁正常组织阳性表达率为25.00%。另一研究[55]将肾癌患者与健康人对比后显示，肾癌组HIF-1α及HIF-2α水平高且与TNM分期相关，肾癌术后HIF-1α及HIF-2α水平较术前相比明显下降。因此，HIF-PHD抑制剂除了具有改善肾性贫血、调节铁代谢等优点外，其促肿瘤等潜在风险也不容忽视，仍需医护人员密切关注。

4 结语

肾性贫血是CKD常见并发症之一，关于治疗方法的研究至今一直是全世界的热门课题。目前临床上常规治疗肾性贫血的方法仍是补充ESAs、铁剂及特殊情况下输血治疗，左卡尼汀作为肾性贫血辅助用药在临床上的应用也逐渐增多。但随着治疗时间的延长，传统ESAs和铁剂导致的高血压、静脉血栓、心脑血管病等一系列不良反应也随之增多。罗沙司他作为HIF-PHD抑制剂，具有口服便利、增加内源性EPO生理浓度、调节铁代谢、降低血脂同时不受炎症因素影响等多重优点，目前在临床上已逐渐成为治疗肾性贫血的新一线用药，但是其可能的促肿瘤等潜在风险也必须密切关注。因此，在临床上要继续加强对肾性贫血药物治疗的研究和探索，努力增加其有效性及安全性，降低其不良反应或潜在风险，为CKD肾性贫血患者带来更多益处。