高血压中补体与T淋巴细胞的相互作用

李丹云，朱成振，杨斓，郭皓

(昆明医科大学第一附属医院心脏内科，云南 昆明 650032)

众所周知，补体激活即可导致组织炎症和损伤，补体抑制药物是几种炎症性疾病的有效治疗方法。除了补体蛋白本身的这些促炎特性外，补体成分3 ( complement 3, C3) 和C5的裂解片段可以发挥抗感染作用，抑制机体对损伤的炎症反应[1]。目前已有研究证明，补体参与调节适应性免疫系统的T淋巴细胞(简称T细胞)、B淋巴细胞(简称B细胞)等，从而激活适应性免疫系统，直接损伤相应的靶器官[2]。同时有证据表明，来自适应性免疫系统的T细胞和B细胞均参与高血压和高血压终末器官损害[3]。现综述高血压发生发展过程中补体与T细胞的相互作用。

1 总述

T细胞，是一种在全身的免疫器官和组织中发挥重要免疫功能的细胞，它在高血压的发生发展中扮演着重要角色。一项研究表明，在缺乏重组激活基因( recombination activating gene, RAG) -1的小鼠中，即一种同时缺乏T细胞和B细胞的小鼠动物模型中，注射血管紧张素Ⅱ( angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ) 所诱导的血压升高较野生型小鼠明显减弱，随后将正常小鼠T细胞移植至RAG-1缺乏的小鼠体内，则可以恢复Ang Ⅱ所诱导高血压的反应[4]。这在动物实验中证明T细胞在Ang Ⅱ诱导的血压升高中起到重要作用。此外有研究显示，T细胞可以在注射Ang Ⅱ后渗入血管壁中，因此它在Ang Ⅱ诱导的血管功能障碍中也发挥一定的作用[5]。高血压伴随的血管功能障碍也是造成高血压靶器官损害的重要因素之一，上述证据说明T细胞在高血压及其靶器官损害中有着重要作用，也进一步支持了高血压不仅仅是物理诱导损伤的结果，也是炎症损伤后果的推断。

一些证据表明，除了T细胞受体( T cell receptor, TCR) 、共刺激分子、白细胞介素( lnterleukin, IL) -12等表面分子的存在外，T细胞上表达的补体受体及下游的转导信号也在T细胞介导的免疫中发挥关键作用[6]，特别是由免疫细胞产生的补体激活片段和T细胞内的补体激活片段是驱动和调节适应性T细胞免疫的关键[7]。此外，局部产生的 C3a和C5a等过敏毒素可以结合抗原呈递细胞和T细胞上的G蛋白偶联受体，如C3a受体和C5a受体，这种相互作用参与了T细胞的增殖和分化[8]。

T细胞根据其表面标志的不同，一般分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，其中CD4+T细胞又称为辅助性T细胞( helper T cell, Th cell)，简称Th细胞，可以分化为不同的亚群，如 Th1细胞 、 Th2细胞 、Th17细胞 ，调节性T细胞( regulatory T cells, Tr cell),简称Tr细胞。此外，还有一类独特的T细胞亚群，称作自然杀伤T细胞( natural killer T cells, NKT cell)，简称NKT细胞 。那么，补体在高血压发病中究竟与这些T细胞亚群产生了什么样的相互作用呢？

2 CD4+T细胞

2.1 Th1细胞和Th2细胞

Th细胞主要分化为2个不同的细胞亚群，每个亚群可以产生自己的细胞因子组，并介导不同的免疫功能。基于其细胞因子分泌的不同，Th细胞在功能上主要被分为Th1细胞和Th2细胞。Th1细胞分泌γ-干扰素( interferon-gamma, IFN-γ) 、IL-2、肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor, TNF) -α，Th2细胞则产生IL-4及一些其他IL；Th1细胞分泌的相关细胞因子可以抑制Th2细胞的生长，而Th2细胞又可以阻止Th1细胞的生长[9]。

已有证据表明，在Ang Ⅱ诱发高血压的小鼠模型中，T细胞可以向促炎性细胞表型Th1细胞发生倾斜，Th1细胞因子IFN-γ产生增加而使得相对应的Th2细胞介导的反应减少[10]。此外，Th1细胞的极化以及细胞因子IFN-γ的分泌介导由Ang Ⅱ及醋酸去氧皮质酮( deoxycorticosterone acetate, DOCA) 加高盐诱导的高血压和高血压引起的终末器官损伤[11-12]。而细胞内补体系统可以影响到T细胞生理[13-14]，并通过相关的信号通路和代谢重编程来控制人体Th1细胞的有关反应[15-16]。研究者指出，来自C3基因缺陷的小鼠体内树突状细胞，即补体因子B、补体因子D、C5aR和C3aR缺陷品系小鼠的树突状细胞，不仅不能上调主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex, MHC) -Ⅱ的表达，而且共刺激分子表达减少，而T细胞在遇到树突状细胞表达的同种抗原时，表现出IFN-γ分泌减少[16],这表明补体系统很可能通过树突状细胞影响到Th1细胞相关细胞因子如IFN-γ的表达，进而影响到与之相关的因子所引发的高血压及其相关终末器官损伤。

2.2 Th17细胞

Th17细胞是一种新发现能够分泌IL-17的T 细胞亚群，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。Th17细胞释放的IL-17A和IFN-γ可刺激或上调肾小管上皮细胞的转运蛋白和离子通道的表达，这些效应反过来可使钠重吸收增强并导致高血压的发生。

在树突状细胞表面的过敏毒素受体C3aR和C5aR1可以参与诱导环磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate, cAMP)[17]、胞外信号调节激酶( extracellular signal-regulated kinase, ERK)[18]和核因子-κB ( nuclear factor-κB, NF-κB)[19]的下游因子活化，进而驱动IL-23、IL-6和TGF-β的分泌，这些细胞因子有助于诱导Th17细胞分化，从而产生免疫效应[20-21]。此外，C5a/C5aR信号还可以激活巨噬细胞Toll样受体( toll-like receptor, TLR) -4，刺激细胞因子的产生，从而发挥调节活性，促进自反应性T细胞向Th17细胞分化/扩增[20]。这些证据表明，补体系统可以通过影响树突状细胞相关的信号通路及巨噬细胞表面受体的活性，调节与Th17细胞分化相关细胞因子的产生，进而改变Th17细胞的生理功能，参与到高血压及其靶器官的损害过程中去。

2.3 Tr细胞

Tr细胞是一种CD25+和Foxp3+的CD4+T细胞亚群，已经证明它可以在调节高血压中发挥重要作用。Foxp3+Tr细胞是维持自身耐受的核心细胞，有关研究显示，无论是在体外还是在小鼠模型中，增加小鼠饮食中的钠盐( NaCl) ，都会显著损害Tr细胞的功能[22]。相对应的，高血压中有一类高血压被称作“盐敏感型高血压”。研究还显示，将Tr细胞移植到野生型小鼠中，可以使Ang Ⅱ或醛固酮诱导的高血压、内皮功能障碍、免疫细胞浸润和心肾疾病大幅度减少[23]。相对应的，在Ang Ⅱ诱导的高血压动物模型中，肾脏中Foxp3+Tr细胞显著减少[8]。Tr细胞缺乏后，先天性免疫和适应性免疫反应增强，可以加剧高血压血管损伤，进而使靶器官损害不断发展[24]；而在不同的高血压模型中，Tr细胞移植可降低血压并改善心脏和肾脏损伤[25]。这些证据表明，Foxp3+Tr细胞是高血压发病过程中一类有保护作用的细胞，它的存在可能减少高血压及其靶器官损害的发生。

在免疫反应过程中，活化的补体因子及过敏毒素分子( C3a和C5a) 与许多淋巴细胞(包括Tr细胞)上相应的受体( C3aR和C5aR) 结合，这些细胞与分子之间的相互作用对调节Tr细胞活性的免疫反应至关重要，可以导致大量炎症、微血管损伤和纤维化重塑的发生[26]。C3a和C5a与C3aR和C5aR 结合后，可以直接通过激活PI3K-Akt通路和Foxo1通路，下调循环中CD4+Foxp3+Tr细胞的功能[27]。在C3aR和C5aR双缺陷的小鼠中，Ang Ⅱ处理的CD25+Foxp3+Tr细胞极化，可正常发挥其免疫功能；若向该小鼠模型中注射CD25中和抗体，可恢复Ang Ⅱ诱导的血压升高、超氧化物生成、血管损伤和肾脏损伤等反应[8,28]。这些证据说明，Foxp3+Tr细胞在高血压发病过程中保护作用不可小觑，补体系统中的成分通过细胞内相关通路下调Tr细胞的功能，从而参与高血压及其靶器官损害。

3 CD8+T细胞

CD8+T细胞可以通过释放IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B和穿孔素发挥效应，有研究者[5]在高血压个体中观察到数量显著增加的CD8+T细胞。CD8+T细胞浸润到肾间质中可引起炎症，这种与高血压相关的炎症还会发生在血管中，导致胶原在主动脉外膜和介质中沉积[29]。此外，CD8+T细胞浸润肾脏，可直接接触基底外侧的远曲小管细胞，通过ROS和Src相关信号通路的激活或上调与钠重吸收相关的信号通路中的关键因子，导致钠的重吸收，这种钠潴留会导致盐敏感型高血压[30-31]。C3aR和C5aR双缺陷的小鼠体内可见促炎细胞因子IL-6和IFN-γ的含量较低，与野生型、单一C3aR缺乏和单一C5aR缺乏的小鼠模型相比较，C3aR和C5aR的共同缺乏显著降低小鼠对Ang Ⅱ诱导的高血压的反应，即这种小鼠模型中，收缩压和舒张压均有降低[28]。而作为细胞因子IFN-γ释放的细胞之一，CD8+T究竟是否在高血压发生过程中发挥作用，又是如何影响高血压及其靶器官损害尚不清楚。

4 NKT细胞

NKT细胞是一种独特的T细胞亚群，以自然杀伤细胞受体和T细胞受体共表达为特征。NKT细胞和MHC-I类分子相关蛋白CD1d关系密切，在CD1d缺陷小鼠中可见NKT细胞的缺乏。在早期的一项研究中观察到，CD1d缺失小鼠与野生型小鼠在Ang Ⅱ诱导高血压反应中变化相似[32]。相比之下，Wang等[33]在CD1d-/-小鼠中观察到严重的高血压和心肌肥厚，并将这种现象归因于IL-10产生减少。因此，这些相互“矛盾”的现象还需要进一步研究来阐明。

5 总结与展望

补体系统是一个级联放大系统，包含数十种蛋白质，当这些蛋白质被依次激活时，会在细胞外基质中产生蛋白质/肽产物，这些产物具有导致炎症反应、细胞溶解和诱导先天免疫系统激活的生物活性。目前的研究已经深刻地认识到，免疫在高血压发生发展中的重要作用，高血压是血管慢性炎症不断发展而表现出的一系列临床综合征。作为先天性免疫系统和获得性免疫系统的交汇点，补体系统在高血压中的作用不可小觑。T细胞作为获得性免疫系统重要的工作细胞，在高血压的发病中扮演着重要角色。上文中将补体、获得性免疫细胞与高血压连接起来，这究竟对高血压的防治有什么样的影响暂未可知，但是期待今后可以有更深入、更详尽地报道说明这方面的问题，为高血压防治提供思路。