药理学在抗肿瘤药物创新研究中的新任务与新使命
2022-02-26丁健
丁健
(中国科学院上海药物研究所,上海 201203)
《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中明确指出在生物医药领域要重点部署创新药物研发,加大重大疾病和慢性病的防治;而国务院也出台了《关于全面加强基础科学研究的若干意见》,进一步强调了基础研究在服务国家战略需求中的关键作用,指出要瞄准世界科技前沿,强化基础研究,实现前瞻性基础研究、引领性原创成果重大突破。当前药物创新研究中的核心问题在于缺乏原创新药,缺乏全新药物靶点,其背后根源在于基础研究与新药发现的“衔接”存在缺口。近年来,随着包括国家自然科学基金在内的多类型国家级科技项目持续支持,基础生命科学研究已经得到长足发展,加之我国在药物应用研究方面体系健全,使得药物研究实力稳步加强。然而,在药物创新研究中,从“创新”到“创造”的缺口依然巨大,研究基础薄弱,已经成为亟待解决的“卡脖子”问题。作为研究药物药效、毒性和作用机制的专门学科,药理学既是细胞分子生物学等学科在药物研究方向的有效延伸,同时也与临床药物研究联系紧密,因此,药理学基础研究是药物创新的核心驱动力。当前,药理学在药物创新研究中的新任务与新使命是:通过系统而深入的药理学基础研究,为创新药物提供新药物靶点,为药物创新研究指明方向。
与功能蛋白相比,药物靶点的本质属性要求其具有明确的生物学功能,可接受的毒性、副作用和有效的干预方式。因此,药理学基础研究的核心任务之一在于从众多的功能蛋白中甄选出潜在的药物新靶点。本期专题以抗肿瘤药物新靶点发现为主题,综述了药物新靶点发现的研究进展,本文则从药理学基础理论研究、药物临床应用的回顾性研究、新干预策略/技术推动药理学研究3个方向进行概述。希望各位读者在了解药理学推动药物靶点发现的最新研究进展同时,对亟待解决的“卡脖子”问题有所思考,进一步从自身科研优势领域提出切实可行的靶点发现和确证方案。
1 基于药理学基础理论的全新药物靶点发现
近年来的重大药理学理论研究成果包括干预肿瘤免疫检查点程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)发挥肿瘤免疫重塑作用、利用DNA双链损伤修复缺陷实现药物作用下的“合成致死”效应、利用表观遗传靶点防止或抑制表观遗传调节的失衡发挥抗肿瘤作用等。
例如,药物干预免疫检查点理论的成功实践直接催生了多个以PD-1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗新方向。又如,“合成致死”理论从发现到药物进入临床研究仅5年,因此多聚ADP核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose) polymerase 1,PARP1]成为炙手可热的癌症治疗靶点。目前已有4款小分子PARP1抑制剂批准上市,在乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes,BRCA)1/2突变的卵巢癌和(或)乳腺癌治疗中呈现出很好的临床治疗效果。表观遗传学药物是从基因调控层面去着手开发的疾病治疗药物。目前已有3批利用靶向表观遗传靶点的药物问世,其中具有较强选择性的有组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)、异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase,IDH)和zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)抑制剂。此外,药理学研究中发现的拉罗替尼通过干预神经营养因子受体酪氨酸激酶(neurotrophin receptor tyrosine kinase,NTRK)融合蛋白,可抑制多种罕见实体肿瘤,首次实现了从基于肿瘤类型治疗向基于基因分型的肿瘤药物治疗新模式。这些具有“里程碑”式意义的药理学基础理论突破,无疑加速了药物创新研究的进程。
2 来源于临床实践的药物靶点再发现
从临床药物治疗问题出发,“逆向”发现药物新靶点同样是一种重要的研究新思路。目前,许多分子靶点候选药物存在着包括疗效、毒性和耐药在内的多个亟待研究的基础科学问题,而每个临床用药问题的突破同样可以从中发现新的药物靶点。
例如,针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂的临床耐药问题,在通过深入的回顾性研究后发现了新的EGFR突变类型,随后相应地设计并不断推出了从第1代到当前最新的第4代EGFR抑制剂,这种建立在临床耐药信息基础上的药物靶点信息获得为药物创新研究明确了方向。此外,针对磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制剂的临床研究表明,泛PI3K抑制剂存在有效性不佳和毒性大2个关键问题。在此基础上,药理学研究发现抑制不同PI3K亚型可发挥不同的生物学效应,且PI3K通路中存在多种代偿机制,通过亚型选择性和通路代偿抑制的方式可有效避免临床毒性和有效性问题,这些药理学基础研究进一步促成了PI3K亚型抑制剂和PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路抑制剂等多个药物的研发。最近在针对索拉非尼的毒性机制研究中,我国科研人员发现了由肝素结合表皮生长因子(heparin-binding epidermal growth factor,HBEGF)/sirtuin 1(SIRT1)信号轴介导的血管内皮细胞与角质细胞形成细胞间“对话”是索拉非尼引起手足综合征的根本原因,并且应用SIRT1抑制剂可有效治疗肿瘤患者使用索拉非尼产生的手足综合征。
这一系列源自临床用药问题的逆向药理学研究,为药物新靶点的发现和确证提供了全新途径,是非常有必要进一步加强的新兴药理学研究方向。
3 新干预策略/技术助力药理学开展药物创新 研究
在药物创新研究方面,药理学应当进一步围绕药物/候选药物的靶点再发现、作用机制和用药新适应证开展深入的基础研究工作。具体而言,在药物靶点再发现方面可以充分整合利用其他学科的技术,特别是人工智能、基因编辑技术和蛋白变构调节技术等多个学科技术的全面兴起,为药物的靶点再发现提供了全新契机。
例如,基于活性的蛋白质组分析(activity-based proteome profiling,ABPP)技术可以对具有生物活性的化合物进行探针设计,从而发现其直接影响的功能蛋白,该技术可为药物再发现、靶点再研究提供关键线索。在药物作用机制的创新研究方面,可以进一步聚焦药物作用后的信号转导网络、能量代谢物和表观遗传图谱的改变。例如,RNA干扰(RNA interference, RNAi)和成簇的规律间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR)基因编辑技术使基于“合成致死”的药物研究开启新的篇章;蛋白质精氨酸甲基 转 移 酶5(protein arginase methyltransferase 5, PRMT5)-甲硫腺苷磷酸化酶(methylthioadenosine phosphorylase,MTAP)等组合备受关注。又如,通过对沙利度胺的药理学机制研究发现其可通过E3泛素连接酶成员羟脑苷脂(cereblon,CRBN)降解转录因子Ikaros家族锌指蛋白1/3(Ikaros family zinc finger 1/3,IKZF1/3),进而促使沙利度胺成功应用于多发性骨髓瘤的临床治疗。随后利用泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的蛋白水解靶向嵌合 体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)药物开发技术得以迅速发展。进展最快的ARV-110和ARV-471已处于Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段,分别用于前列腺癌和乳腺癌的治疗。此外,在通过研究EZH2抑制剂在敏感和耐药细胞株中的表观遗传图谱差异后,发现了可作为指征药物敏感性的新生物学标志物,为药物精准治疗提供了新的研究范式。在药物的新适应证研究方面,可以通过应用不同的药效学、毒理学研究模型,发现药物的新适应证,从而为“老药新用”提供重要线索。
总之,在药物创新研究过程中,应当充分融合其他学科的新技术用于发现药物的未知靶点,进一步追踪基础理论突破助力药物的机制研究,同时采用新评价体系和新视角发现药物新的适应证。
4 展望
综上所述,以药物新靶点发现和药物创新研究为新使命和新目标的药理学基础研究工作,对于弥补基础研究与新药发现的衔接缺口,提升我国整体生命科学研究水平,快速实现我国医药研究从“仿制”到“创新”转型都具有全局性的关键作用,因此需要得到科技人员和科技管理人员的高度重视,并形成广泛共识。