变应性鼻炎中细胞因子的研究进展

颜 睿,杜书迪,李新颖,陈宏志,王乐秋

(牡丹江医学院 1.第一临床医学院；2.附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

AR以发作性打喷嚏、流涕和鼻塞为主要症状。是鼻腔常见的慢性炎症[1]。除此之外,还可引起支气管哮喘、过敏性咽峡炎、分泌性中耳炎等严重并发症。近年来,众多学者想要从AR的发病机制的研究着手，从最根本解决该疾病的预防及治疗方案，就笔者看来，关于各类细胞因子及一系列信号通路的研究是一大热点，对发病机制的研究越深入，对AR的预防及治疗越有重大意义。

1 Th1/Th2细胞平衡失调所致变应性鼻炎的发生

在正常情况下,鼻部免疫反应主要由鼻腔黏膜中的树突细胞通过辅助性T细胞(Th1、Th2)启动，因此Th1、Th2在正常情况下的细胞数量是处于相对平衡状态的，只有当易感个体接触到变应原后，Th2细胞数量增加，而Th1细胞数量减少，导致Th1/Th2平衡向Th2方向倾斜，这就是我们所说的Th1/Th2细胞平衡紊乱，从而导致鼻腔黏膜致敏。当引起鼻腔黏膜致敏的抗原物质为病毒、细菌时，则机体体内发生以Th1细胞为主的细胞免疫反应；如接触的过敏物质为花粉、尘螨等，则启动Th2反应，此时机体以体液免疫为主。相关研究表明，目前我国变应性鼻炎的主要变应原为尘螨，故以Th2免疫反应为主。Th2细胞作用于B细胞，后者分泌特异性IgE，当IgE附着于上皮细胞，从而导致上皮细胞分泌多种细胞因子和炎性介质，如IL-4、IL-6、INF-γ等介导体液免疫。在李安[2]等人的研究中，观察到变应性鼻炎患者在治疗前体内IL-4、INF-γ升高，使用玉屏苍耳合剂治疗后，体内相关因子下降,从而进一步证实：患者在致敏阶段，Th1/Th2平衡发生紊乱，整体向Th2方向倾斜。值得我们注意的是，经治疗后，Th2细胞数量下降,不仅如此，患者的症状、体征也得到明显缓解。因此，Th1/Th2平衡紊乱是变应性鼻炎发病机制之一，目前已有相关靶点治疗运用于此。但随着免疫学研究的发展,有研究称经典的Th1/Th2平衡紊乱已不再是AR发生发展的唯一因素[3]。

2 IL-33与变应性鼻炎的关系

除了变应原接触鼻黏膜启动免疫反应外，近年来发现天然淋巴样细胞(ILC2)能促使上皮细胞释放IL-33，在IL-33的刺激下也可诱导Th2反应。因此，以下将对IL-33与AR的发生是否有关进行总结。

IL-33是IL-1超家族成员，其受体为ST2。不同的细胞表面有不同的IL-33受体(ST2)，而IL-33通过与其本身不同的各种ST2受体之间相互作用从而促进Th2反应的发生[4]。在AR的发生发展中，IL-33细胞水平越高,AR患者症状、体征越明显[5]。据Barbara Rogala等人[6]报告称，IL-33可诱导Th2相关的细胞因子产生和在体外趋化Th2细胞。但值得我们注意的是，在小鼠气道中,研究人员用低剂量IL-33刺激抗原Th2细胞，可使后者优先诱导产生IL-5和IL-13，而在以往的研究中Th2细胞可直接产生IL-5、IL-4和IL-13，说明低剂量IL-33诱导Th2细胞产生的细胞因子并非同Th2细胞直接产生的细胞因子一致，两者存在差异性，IL-33所刺激的Th2细胞不诱导IL-4的产生，因此这些辅助性T细胞被称为非典型Th2细胞。除此之外，经鼻内给药低剂量IL-33后，取鼻腔黏膜在二巯基丙醇(BAL)液中也获得了类似的结果，其中IL-5和IL-13的水平升高,而IL-4不变,这表明IL-33可能参与了非IL-4的Th2细胞分化。从以上实验结果可知，IL-33在辅助性T细胞培养物中可增强Th2细胞因子分泌IL-5和IL-13以及IFN-γ，但没有促进对IL-4分泌的作用。另外,在AR-哮喘实验模型中，IL-33参与了Th2对室内尘螨过敏原的测定，在食物过敏的反应模型中，IL-33也参与了花生过敏原的调控。这些研究均证实IL-33通过诱导Th2反应而导致AR的发生、发展，然而，在IL-33缺陷小鼠中，观察到正常Th2细胞分化，说明IL-33只是诱导产生Th2的其中一种机制，并不是AR发病的主要因素。综上所述，IL-33促进Th2细胞中IL-5和IL-13的产生，使得Th2细胞数量增加，促使Th1/Th2细胞平衡发生紊乱，从而导致鼻腔黏膜致敏，促进AR发生、发展。

3 IL-9、IL-17与变应性鼻炎的关系

近年来,虽然Th1/Th2平衡紊乱为AR的主要发病机制，我们可通过降低Th2免疫应答，增加Th1免疫应答来缓解AR的临床表现及体征。然而有研究表明[7],在大部分全身性过敏反应中，Th2细胞免疫应答虽起主导作用，但在由该类过敏反应引发的免疫应答中，有研究人员加强了Th1细胞免疫的炎性反应，但值得注意的是，该试验结果对过敏症状表现无明显影响，证实Th1/Th2细胞水平失调并非导致过敏性疾病的唯一病因。因此,IL-9及IL-17走入我们的视线，许多研究者认为IL-9是属于Th2细胞的一种，但是随着研究的深入，Th9亚群被发现，这是一种全新的独立存在的Th亚群，与Th1、Th2表达多种细胞因子不同的是，该亚群的特点是高表达IL-9。当易感个体接触变应原后，机体免疫系统激活Th9，从而表达IL-9，其不仅可以作用于炎症细胞，还可与正常的组织细胞发生反应，比如说促使机体嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及肥大细胞分泌增多，并使肥大细胞对外界致敏原的反应增强。研究发现在抗原物质的刺激下，小鼠模型中的IL-9过度表达，表现出过敏性哮喘的特点，包括气道高反应、嗜酸性粒细胞及IgE增高等特点[8]。曾有研究者[9]为了证实IL-9在AR发病过程中的作用，建立了相应的小鼠模型，实验结果示，AR鼠鼻腔粘膜中IL-9细胞水平增强，经过IL-9中和抗体干预后，IL-9表达下降，在mRNA水平下也是如此。因此，Th9亚群的发现，使人们对AR的发病机制有了进一步的认识，对AR的治疗提供了新的思路。

IL-17是由Th17细胞形成的关键细胞素。已有许多科学研究证明，IL-17与气道变应性疾病的发生机制存在紧密联系[10]。其同IL-9一样都具备强烈的促炎效应，能诱发促炎细胞因子，导致组织细胞浸润和组织损伤[11]。最新研究表明，在哮喘小鼠模型中，伴随着Th17细胞的表达，Th2细胞免疫作用也相应增强，从而使嗜酸性粒细胞增加，产生气道炎症[12]。在王远明等人建立的小鼠哮喘模型中，发现升高的IL-17表达与IL-33表达具有相关性,提示IL-33可能参与Th17炎症反应[13]。

4 IL-2、IL-6及sIR-2R的表达与变应性鼻炎的关系

当接触鼻腔黏膜的过敏物质为病毒、细菌时，则机体体内主要发生Th1反应。Th1细胞分泌产生IL-2，以此来调节机体的免疫功能，在人体免疫系统的研究长河中，IL-2是最早发现的细胞因子之一，主要由活化的T细胞产生。除此之外，IL-2还与调控性T细胞(Treg)有着密不可分的关系，在过敏性疾病中，Treg的数量减少及其及功能下降导致患者发病，国外的一些研究[14]已证实IL-2对Treg的发育和存活至关重要。因此,IL-2被认为在免疫应答中起着重要作用。值得注意的是，国外正在研究低剂量IL-2疗法，目的是扩大多种疾病中的Treg群体，用来提高过敏性疾病中患者的耐受性和药物的有效性[15]。这与最近一项来自食物过敏小鼠模型的研究非常吻合，该研究表明低剂量IL-2治疗可以通过诱导Treg细胞群的扩张和激活来控制过敏性炎症的过程[16]。

IL-2受体(IL-2R)分别有两种表达形式，一种为固定于细胞膜上的膜白细胞介素2受体(mIL-2R)，另一种为可与血清相溶的可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)，虽两者都为IL-2受体，但与IL-2结合后产生的生物学反应不同[18]。IL-2与mIL-2R结合后能使人体内T细胞被激活，可促使IL-2发挥正常细胞免疫功能，而当sIL-2R与IL-2结合后，可使游离IL-2的浓度减少，此时，由于IL-2数量的减少，IL-2与mIL-2R结合也减少，从而抑制IL-2发挥正常的免疫功能[18]。因此，其作为一种封闭因子来抑制T细胞增殖，降低患者免疫功能起到免疫抑制的作用。sIL-2R在健康成年人的血清中大量存在，但在感染、炎症和自身免疫性疾病患者中进一步增加。因此，sIL-2R在两种不同的受体中作为一种免疫抑制物质，当机体免疫系统受损，血清中有大量游离sIL-2R，此时T细胞无法与mIL-2R结合，从而无法发挥其正常的生物学作用。在一定程度上反应了疾病的病情变化。在Jan Damoiseaux[19]等人的研究中，缺乏IL-2、IL-2R通路成分的小鼠会自发发展严重的自身免疫性疾病，这也预示着IL-2及sIL-2R在免疫中起重要作用，可用重组IL-2治疗相关的免疫性缺陷性疾病，但是否能用于AR的治疗还需进一步证实。

IL-6由人体中众多免疫细胞和炎性所产生，比如说淋巴细胞及上皮细胞等，因此其具能发挥多种生物学功能，如促使B细胞分化，间接使IL-2及其IL-2受体表达等，因此，IL-6与IL-2及其受体有密不可分的关系[20]。如此看来，IL-6与AR的发生有一定相关性，但尚无研究证实此结论。在Eirini Mavropoulou[20]等人的研究中表示，在炎症性肠病的发生机制中，IL-6与sIL-2R可通过增加内皮细胞上粘附因子的表达来调节肠道免疫系统，从而使吞噬细胞和淋巴细胞迁移至细胞表面。AR也是由T淋巴细胞介导发病，但目前尚无明确文献表明IL-6与sIL-2R可共同致敏鼻黏膜上皮，仍需继续深入研究。

综上所述，IL-2作为重要的免疫因子，由Th1细胞分泌产生，这一结论在过去几年研究中已经得到了证实，不仅如此，IL-2还可由IL-6刺激产生。但值得我们注意的是，IL-6虽可诱导IL-2和IL-2受体的表达，但目前对IL-6的研究仅限于一些自身免疫性疾病，如结节病及炎症性肠病等，目前尚无明确研究结果表示其在AR中起到的作用，所以笔者大胆猜测，IL-2、IL-6及sIL-2R三者之间是否存在相关通路，如在今后的研究中能证实三者的相关性，对AR的预防及治疗会有重大意义。

5 小结与展望

AR在全世界范围内愈发流行。男性与女性的发病率无明显差异。又因AR的疾病病程复杂且多样，需患者长期用药缓解症状，这对个人及社会都造成了不小的经济压力。除此之外，如不及时预防及治疗，可造成严重并发症，影响患者生活质量。临床上对于AR的治疗主要为氯雷他定口服、辅舒良喷鼻等对症支持治疗。对于严重影响生活质量的AR患者提倡免疫治疗，但其周期较长具有众多不可控因素。因此，对AR的发病机制的研究，有助于对该疾病的治疗及预防，从而降低发病率。随着科学的发展，越来越多的新因子被发现以及各因子的相互作用，这对AR的治疗来说是新的诊疗思路。