子宫腺肌症与GNRH拮抗剂相关研究进展

王超慧，李 鑫，刘 言，韩双玉，闫景弟，肖 倩，杨宝丽

(牡丹江医学院附属红旗医院妇产科，黑龙江 牡丹江 157011)

子宫腺肌症(adenomyosis，AD)是一种特殊类型的子宫内膜异位症，由内膜腺体及间质侵犯子宫肌层，呈弥漫性增长，导致子宫增大，引发AD[1]。诱发AD的因素主要是雌激素过高和内膜损伤[2]。表现为月经量增加、周期延长、日益加剧的痛经、子宫体积的增大以及性生活质量下降,这些不仅影响女性的生殖功能，还会对患者日常的生活质量造成严重的影响。因此，有效降低雌激素水平，减轻AD相关症状，可缩小病灶和改善患者的生活质量。为此，本文主要探讨促性腺激素释放激素拮抗剂治疗AD方面的相关研究进展。

1 AD的病因

AD的发病率一般为20%～30%，常见于35～50岁年龄段的妇女中，与产次、感染、流产造成的子宫内膜基底层损伤和体内高雌激素水平密切相关，随着核磁、超声等影像技术的普及,AD患者增多且年轻化[3]。AD的发病机制尚不完全清楚，研究发现主要与性类固醇激素异常、炎症、纤维化和神经、异常血管生成等有关，最普遍的说法是子宫内膜受损、内陷并伴有子宫肌层附近平滑肌肥大，这可能是由蠕动过度引起的微损伤和随之而来的局部雌激素水平升高引起的恶性循环的结果。病理上将AD分为4种亚型：局灶性的，即腺肌瘤，定义为子宫肌层内发现的腺肌瘤；弥漫性的，为广泛散在子宫肌层的腺肌瘤组织；其他不常见的类型包括息肉样腺肌瘤和特殊类型的AD[4]。

2 GNRH拮抗剂的作用机制

促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GNRH)分为GNRH1和GNRH2两种，是弓状核分泌的一种十肽氨基酸激素，可诱导垂体分泌促性腺激素，它控制着性腺功能和正常的卵巢生长周期，可直接通过垂体门脉系统将激素运送到垂体，调节中枢轴对促性腺激素的合成与释放[5]。促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin-releasing hormone antagonist，GNRH-A)是体外人工合成一种新型类似促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GNRH-a)的化学合成物。GnRH激动剂的生理机制与天然GNRH相似，具有抑制K+通道、阻滞哺乳类交感神经节M电流，但其效应较天然GNRH强，高达数百倍，可协助传统神经递质进行迅速传导，从而发挥作用，但其可迅速升高黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，产生“点火效应”，不良反应明显。而GNRH拮抗剂，可直接竞争性结合到中枢轴内的GnRH受体，从而阻断GnRH信号通路，同时，在不发挥任何内在活性的情况下，阻碍内源性GnRH的结合，从而抑制下丘脑-垂体轴释放的黄体生成素、和雌激素(E2)水平，并直接作用于卵巢，加速黄体溶解，抑制卵巢内源性类固醇生成，可逆性地减少卵巢的激素如雌性激素、孕激素等的分泌，进而影响体内激素水平，同时降低黄体生成素受体MRN(LHRH-RMRN)和黄体生成素受体蛋白的反应，导致继发性闭经[6]。

研究发现GNRH-A可显著改善患有轻、中重度AD相关疼痛，有预防术后复发的作用。其长期使用对育龄妇女AD相关盆腔疼痛、异常子宫出血和不孕等均有疗效，而且GNRH拮抗剂在治疗妇科疾病及前列腺癌、促排卵方面也取得了进一步的进展，但还需要进一步的研究评估。所以，GNRH拮抗剂治疗AD疗效可靠，可临床推广应用。

3 GNRH拮抗剂的剂型和种类

最初的GNRH拮抗剂必须通过皮下长效释放溶液，发挥其作用，因为它们可诱导组胺释放，诱发患者过敏反应和水肿，所以往往需要医疗护理。目前这些药物的使用仅限于辅助生殖技术(ART)，治疗范围较窄，阻碍了这些化合物的临床开发。近些年推出多种新一代GNRH拮抗剂药物，其中包括在2018年7月在美国上市、2019年在日本上市的厄拉戈利(elagolix)，还有利亚戈利 (linzagolix)、瑞卢戈利(relugolix)等目前正在进行三期临床试验[7-8]。其中厄拉戈利、瑞卢戈利药物已批准用于子宫肌瘤、子宫内膜异位等临床治疗，安全性和有效性较高[9]。其给药方式包括肌内注射，皮下，阴道内，或通过宫内装置途径等,可以术前给药缩小腺肌症子宫体积,也可以术后给药进行维持性治疗。给药剂量和间隔时间不一，有40 mg，75 mg，150 mg，200 mg和300 mg口服剂量,现经过研究推荐剂量：在日本批准的relugolix(40 mg，1次/d)用于治疗子宫肌瘤；美国食品和药物管理局(FDA)批准的elagolix(150 mg，1次/d，200 mg，2次/d)不同的两种剂量用于治疗子宫内膜异位症和300 mg，2次/d治疗未绝经女性子宫肌瘤所致异常出血；linzagolix(75～200 mg，1次/d)用于治疗妇科内分泌疾病[10]。

3.1 利亚戈利利亚戈利(linzagolix)是另一种小分子，非肽类GnRH拮抗剂的家族成员，化学上它是一种3-{5-[(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢噻吩[3,4-d]嘧啶-5-羧酸，药效学变异性低，给药方式为口服药物，在垂体性腺轴上表现出剂量依赖性和快速可逆作用；现口服剂量150 mg、200 mg均能达到主要疗效，在相关的研究中表明，最终选择150 mg治疗异位的内膜组织和子宫肌瘤，且出现不良反应症状较轻，而不良反应与传统的促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)类似，主要为潮热、头痛、恶心、性交困难等[11]。在Donnez[12]研究中，发现100 mg/d的利亚戈利治疗AD 24周后，没有观察到骨密度的显著下降。相关研究，也评估了口服200 mg拮抗剂，对确诊弥漫性腺肌症疗效显著[13]。

利亚戈利从2004年开始进入I期临床试验，已通过了多中心双盲、随机、对照研究。利亚戈利是近十几年来首次获得FDA批准治疗子宫内膜异位引起的中、重度盆腔痛及女性生殖激素依赖性疾病的口服药物，该药物可迅速的作用于垂体，通过剂量依赖性的方式降低患者体内雌激素水平，缓解痛经、减少经血量、性交困难，又不用担心骨质流失的风险[12]。该药的原研制公司为日本Kissei制药，2015年ObsEva从Kissei引入该品种，获得除亚洲外的全球开发和商业化权力。利亚戈利的半衰期时间较长，为15～18 h，口服有较高生物利用度，分配量小，食物影响较小，与CYP3A4酶和转运体抑制剂相互作用，在加反疗法中药物与药物相互作用的风险较低。有关临床试验中,利亚戈利，1次/d，剂量75 mg、100 mg和200 mg均可显著降低症状，改善生活质量。多项研究表明，75 mg/d利亚戈利改善症状较明显，同时保证使骨密度损失最小，还可部分抑制血清雌二醇，这与Barbieri的雌激素阈值假说一致[14]。最终得出75 mg剂量适合内膜异位性疼痛的慢性治疗，而不需要同时进行激素反向添加治疗。

3.2 厄拉戈利厄拉戈利(Elagolix)，化学名称为4-[[(1R)．2．[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3．[[2．氟-6-(氟甲基)苯基]甲基]-3，6-二氢一4-甲基-2，6-二氧代-1(2．嘧啶基]-1．苯乙基]氨基]丁酸，厄拉戈利主要通过CYP2A介导代谢，半衰期较短，约4～6 h，平均血浆半衰期为2.4～6.3 h，维持高剂量血浆浓度时需2次/d给药，才达到完全抑制雌激素的目的。

最近有研究表明，口服厄拉戈利对肌瘤相关出血和改善生活质量有效，短期使用的安全性是可以接受的，但脂质代谢受到影响。厄拉戈利作为单药治疗和激素反向添加治疗，在减少患者的经量方面有效，多个国家正在进行扩展研究有关治疗机制的III期临床试验。从相关文献报道得知，厄拉戈利150 mg，1次/d或200 mg，2次/d，均可抑制E2，显著改善痛经、非月经期盆腔疼痛和性交困难，但较高剂量可引起明显的潮热和骨密度下降[15]。而在Nader等[16]的研究中表明厄拉戈利对垂体-性腺轴的作用是剂量依赖性的，能够立即抑制垂体功能，不需要任何初始刺激，对循环过程的黄体生成素(LH)水平不会造成严重的抑制，同时，具有雌激素波动小的优点。由于卵巢功能往往在治疗结束后两周内恢复，因此其效果很快可以逆转。而性腺激素类似物激动剂，如醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林等，主要通过下调GNRH受体导致雌激素显著降低至绝经后水平造成药物性绝经。根据相关文献可知GnRH激动剂相比于性腺激素拮抗剂的使用是时限在6个月，这与骨丢失和严重的血管舒缩症状有关[10]。

3.3 瑞卢戈利瑞卢戈利(relugolix)化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-甲氧基脲,是促黄体生成素释放激素的类似物，属于口服活性的非肽类GnRH受体拮抗剂，由武田和ASKA制药公司开发，用于治疗性激素相关疾病，其半衰期为37～42 h，该药剂在欧美等国正进行针对内膜异位症引起的疼痛和前列腺癌疗效方面的研究，而瑞卢戈利，用于治疗子宫内膜异位症已完成Ⅱ期试验，正在开展Ⅲ期试验[17]。近期在日本瑞卢戈利已被批准，用于治疗有症状的肌瘤妇女[18]。该药物的作用机制是持续性抑制垂体-卵巢轴，从而抑制黄体生成素(LH)的释放，使雌激素分泌减少，子宫内膜萎缩，是一种耐受性良好的安全药物；与目前标准的GnRH激动剂治疗相比，它能诱导性减少有效剂量依赖性的月经期大出血(HMB)、更大程度上缩小肌瘤体积和改善子宫肌瘤相关的疼痛与生活质量[19]。研究结果表明通过改变用药剂量，明显降低面部发热、潮红、出汗、情绪改变、头痛、性欲下降阴道干燥、骨密度等不良反应，说明瑞卢戈利的开发具有里程碑意义，未来有望是一种治疗AD的保守性药物。根据现有实验结果得知，孕妇等严重肝损伤的特殊人群需谨慎用药。

4 GNRH拮抗剂联合LNG-IUS治疗子宫腺肌症

GNRH拮抗剂可有效缓解腺肌症的症状，并缩小子宫体积，但使用期限不易过长，一般不超过24周，可以考虑联合宫内节育器用药。左炔诺孕酮释放宫内节育装置(Levonorgestre intrauterine system，LNG-IUS)，是一种宫腔内缓慢释放激素的T型环支架，现全世界有4种，我国投放使用的是曼月乐，平均10 μg～20 μg/d的黄体酮衍生物在宫腔内缓慢释放，作用机理主要是通过抑制脑垂体内促性腺激素释放，直接作用于子宫存活在位内膜和异位内膜组织，进而引起子宫内膜和其它组织的蜕膜化、萎缩、剥脱，甚至闭经。疗效性和安全性已进行过临床研究，对轻、中度AD疗效较为显著[20]。是一种经济有效、可逆的治疗AD相关盆腔疼痛的方法。临床主要用于治疗月经量过多、子宫内膜异位和避孕等宫腔病变[21-22]。缺点是曼月乐时限为5年，不适用于子宫或宫颈内口较大的女性。事实上，一份有趣的病例报告得知，GNRH拮抗剂在治疗腺肌症上，不但可缩小子宫体积和核磁特征、改善盆腔痛，而且其不良反应较激动剂少，联合曼月乐可是一种新型考虑的方向。

5 子宫腺肌症与生育

根据文献得知，由于子宫腺肌症使子宫肌层结构改变从而降低了胚胎着床的概率。此外，本病女性子宫环境中存在异常高水平的自由基，会对胚胎发育造成不利的环境，从而增加早期流产的风险。最近的一项meta分析证明，流产和妊娠并发症的风险增加似乎也与AD有关[23]。鉴于GnRH受体存在于腺肌症病变中，在子宫肌层内发挥直接的抗增殖和低雌激素作用，可促进生殖。实际上，GnRH拮抗剂的一个重要用途是在辅助生殖方面。在陈巧莉等[24]人研究中，提出在促排卵前使用GnRH拮抗剂，可直接抑制了排卵前的内源性LH过早激峰，大大提高40岁以上高龄患者的优质胚胎数和妊娠率，因促性腺激素(gonadotropin，Gn)使用时间短，患者依从性较高，能达到较为预期的效果，同时，可降低卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)发生的风险；目前，已越来越广泛地应用于辅助生殖临床领域。从一项研究中得知，灵活运用GnRH拮抗剂治疗方案，可通过控制腺肌症患者的卵巢刺激，促进卵泡成熟并排卵[25]。虽然目前没有GnRH拮抗剂在治疗AD生育方面的成熟实验研究，但拮抗剂可诱导腺肌症内膜细胞凋亡，减少炎症和血管生成，大大改善了腺肌症的症状。此外，GnRH的长时间应用会造成低雌激素环境可诱导子宫肌层连接区改变，从而大大增加胚胎着床的机会，减少子宫体积和恢复部分扭曲的子宫内膜功能。因此， AD和内异位症的有效治疗可能对整个生殖产生重大的影响。

6 总结与展望

由于近年AD年轻化趋势越来越被重视，因此，积极治疗AD尤为重要。GNRH拮抗剂是一种有潜力，且能克服促GNRH激动剂局限性的创新药物。它们的特点是没有点火效应引起的血清雌激素快速、持续和剂量依赖性下降，从而避免了激素反向添加治疗。其临床疗效安全性，还需进行更多、更可靠的深入研究。本文对GNRH拮抗剂在治疗AD及促进生育方面上新兴治疗方法的潜力进行了综述，同时探讨了联合左炔诺孕酮治疗腺肌症上的进展。显然，AD的治疗方法仍有很大的医学需求未得到满足。

本文为要求保留子宫进行非手术治疗的女性提供了更多选择，给妇产科医生提供了重要的临床诊疗思路。此外，GNRH拮抗剂是否能够结合曼月乐来治疗女性子宫腺肌病及促生育方面不排除也是一种新型思路。