影像组学在膀胱癌临床中的应用

张雨墨，李 铭，杨伟振

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江市康安医院影像科；3.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

影像组学的运用可追溯到2012年，由荷兰学者Lambin等人首次提出。影像组学的前身是计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis，CAD)，这项技术经过不断发展逐步完善。医生们利用影像组学高通量提取的生物医学图像纹理特征，并对这些特征进行筛选研究，再根据患者临床状况提出更能阐明疾病病理特征的方案。影像组学在患者的诊断及鉴别诊断、确定病理学分型、预后评估方面发挥着重要作用。

膀胱癌是世界范围内第十常见的恶性肿瘤，泌尿系统发病率和死亡率位居第二的恶性肿瘤[1]。2015年，我国膀胱癌新增患者数约为79 600人，世界人口年龄标准化发病率约为3.57/10万[2]，随着中国人口老龄化程度加深，中国2004年至2018年间膀胱癌粗死亡率呈上升趋势。近年来，影像组学技术在膀胱癌中的适用范围也在日渐扩大。本文将试图对影像组学技术在膀胱癌中的临床应用情况、存在的问题以及未来发展做出综述。

1 影像组学工作流程

目前影像组学最基础的工作流程包括四大步骤：图像提取、图像分割、特征提取以及模型创建。

首先，图像提取。因为医学影像的采集装置、技术参数等会对所抽取的影像组学特征产生影响，所以需要对影像组加以标准化处理。

其次，图像分割。也就是把目标组织(病灶区域)作为观察区进行勾画。分割图像方法有手动分割、自动分割。现在比较认可的方法是手动分割，该方法较为精准，但是会消耗大量的时间和精力，所以未被应用于处理大型数据。自动分割比手动分割可重复性更强、耗时更少，但现在尚无适用于所有图像的通用分割方法，因此急需一种普遍适用的自动分割方法。近年来，随着计算机处理图像技术的不断提升，基于机器学习的卷积神经网络作为一个全新的图形分割方式，相比于传统的人工提取技术，计算机提取不仅更加智能化，而且可以大大提高分割的准确性与效果。

再次，特征提取。图像切割完毕后，就要对感兴趣区域(region of interest，ROI)进行特征提取。提取的图像特征，既包含了形态学特点：如形态、直径、大小等，又包括非肉眼可见的能反映肿瘤异质性的特征：如纹理特征。按照体素的数量划分，纹理特征可分为：一阶纹理特征、二阶纹理特征、三阶纹理特征[3]。按照空间维度划分，纹理特征可分为：二维纹理特征、三维纹理特征。目前，大部分影像组学研究是针对二维图像的纹理特征，方法多为勾画病灶最大层面的ROI。而由于扫描技术水平的提高，有关研究也表明，图像的三维纹理特征，即感兴趣的体积(volume of interest，VOI)能够比较有效地描述肿块的的异质化程度[4]。

最后，模型创建。模型与数据分析是整个研究过程的最后步骤，常见的方法包括logistic回归模拟、随机森林、支持向量机、人工神经网络等[5]。通过整合影像组学信息、联合临床资料构建模型，模型的建立可以帮助患者进行复发情况与预后的判断，对控制疾病进展，巩固治疗有着十分重要的作用。

近年来，影像组学技术迅速发展，尤其是在肿瘤方面的运用上更为突出。如Balagurunathan 等[6]通过对美国肺部筛查试验公共数据库中的CT图像进行研究，发现定量影像组学特征方法测量肺部结节大小、形状的准确性优于常规方法，并可以鉴别肺部结节的良恶性；Yin等[7]发现，3.0 T磁共振(magnetic resonance，MR)的弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)和表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)的组学纹理特征可以较为准确地在治疗前预测直肠癌浸润程度(即T分期)；Huang等[8]发现，将影像组学特征和临床高危因素相结合，可以在术前较为准确地预测结直肠癌淋巴结转移情况；周观止[9]通过提取多模态影像组学特征，建立模型，较准确地预测了鼻咽癌的远处转移情况。

综上所述，影像组学可以帮助我们了解癌症病灶的大小、良恶性、浸润程度的情况，还有区域淋巴结转移以及是否存在着远处转移情况。通过影像组学可以确定患者疾病的诊断及临床分期情况，并通过分期指导癌症的治疗，因此影像组学对于癌症的分期和治疗发挥着重要作用。

2 影像组学在膀胱癌临床中的应用

影像组学在膀胱癌临床中不仅可以进行良恶性鉴定，还可以预测病理学分类，并对化疗反应预后进行评估等，对整个诊断和治疗过程都起重要作用。

2.1 膀胱癌的鉴别诊断膀胱癌是一种容易复发且发展迅速的疾病[10]，能够及时诊断对患者的治疗、康复有重要的意义。膀胱癌早期最明显的临床症状是无痛血尿，同时还伴有尿频、尿急和排尿困难等。影像组学可以用于鉴别膀胱癌以及其他疾病。例如，王亚奇等[11]通过分析膀胱癌与膀胱乳头状瘤患者的CT图像，使用MaZda软件获取了影像组学特征，并降维形成了影像组学标记，再建立基于影像组学标签的诊断模型。结果证明，采用影像组学的诊断模型在膀胱癌和膀胱乳头状肿瘤中的诊断效能较高，并可以起到决策支撑的作用。

2.2 膀胱癌病理学分级与分期预测膀胱癌分级的主要依据是肿瘤细胞的细胞核形态以及核分裂象的差异。病理学中将膀胱尿路上皮癌分成低级别和高级别两个级别。在临床工作中，医生常将膀胱癌的分级和膀胱癌的分期一起来分析，用于指导临床治疗以及判断肿瘤的预后。Zhang等[12]利用膀胱癌患者的CT尿路成像图像进行影像组学特征的提取、建立预测模型，并绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，证明了基于CT的影像组学模型可以区分低级别和高级别膀胱癌，并且诊断效能很高；Zheng等[13]将接受多参数MR检查的膀胱癌患者纳入研究，在动态增强序列和T2加权像(T2 weighted image,T2WI)序列中提取、筛选图像特征，并建立诺模图，证明动态增强序列和T2WI序列的影像组学特征可以在术前预测膀胱癌的病理分级，并有助于临床决策。

随着技术的进一步进展，MR成像对膀胱癌的分期判断更加准确。Xu等[14]利用多模态MR进行实验，结果证实三维纹理特征可以进行膀胱肿瘤肌层的浸润性，即膀胱癌的分期研究。实验使用支持向量机的递归特性方法(support vector machine-based recursive feature elimination，SVM-RFE)进行最优预测特征子集的筛选和分类检测。结果表明，最优预测特征子集能有效预测肿瘤的肌层浸润性，其准确度为0.811，曲线下面积(area under curve，AUC)为0.834。

国内的相关学者[15]研究3.0T磁共振多b值DWI诊断膀胱癌分期的准确度、特异度和敏感度，发现多b值DWI对检测膀胱癌良恶性的准确率为92.15%，特异性率为86.56%，敏感性接近100%；膀胱癌肿块的信噪比和正常膀胱壁的信噪比平均值随着b值的增加而减小，呈负相关。ADC值与膀胱癌的侵袭程度两者具有统计意义(P<0.05)，说明影像组学对膀胱癌分期判断具有重要意义。

2.3 预后评估癌症手术是否取得成功还取决于病患的复发率，影像组学方法可以精准预估膀胱尿路上皮癌患者的复发情况，对制订患者的个体化治疗方案有重要的临床意义。为检验影像组学方式对膀胱尿路上皮癌预后的影响，杜鹏等[16]采集2016年在中山大学附属第一医院收治的28例膀胱尿路上皮癌患者的术前T2WI、DWI与ADC影像组学数据分析，复发者22例，未复发者6例。专家们从T2WI、DWI与ADC这三种序列提取出1 200个图像特征，应用支持向量机递归特性消除(SVM-RFE)方式，对所获得的图像特征集完成了最优预测特性子集的过滤。结果表明：T2WI、DWI以及ADC的影像组学特征都可以对膀胱癌患者的复发危险性做出合理的预估，从DWI和ADC中获得的影像组学特征预估的准确率也显著高于在T2WI中获得的特征。

另有相关研究者[17]则根据CT图像中的影像组学模型，对膀胱癌术后在一年内的复发情况进行预测。研究人员结合案例发现，CT图像的影像组学模式可以精确地预估患者术后一年的复发情况。因此，影像组学可以运用到患者术后的评估和治疗，协助医生为患者制定科学且适宜的方案，减少膀胱癌患者的死亡率，延长其生命。

癌症最严重的情况是发生癌细胞的转移。当患者在疾病进展的过程中，如果产生其他各种不良反应，或者发生了癌细胞移动、扩散的现象，诊治难度就会大大增加。淋巴结转移和膀胱尿路上皮癌患者的预后有紧密的关联[18]。相比淋巴结转成阴性的患者，淋巴结转成阳性的患者更易复发和转移，而且这些复发和转移都是有生命危险的。

虽然CT或MR检查对确诊癌性转移淋巴结的敏感度和准确性较低，有些病例临床分期诊断也不够齐全，但是Wu等[19]通过采集103例膀胱癌患者的MR影像建立诺模图，并且进行医学评估。这个实验科学通过运用医学决策曲线分析法(decision curve analysis，DCA)进行诺模图特性检验。结果显示：诺模图的阈值可能>3.5%。这也说明了依据MR影像组学图像特征创建的诺模图预测模型可以有效预测淋巴结的转移情况。

基于深度学习的算法，Cha等[20]开发了一种基于CT的计算机辅助决策系统(computerized decision support systems，CDSS)。该系统通过获取图像数据模型，在膀胱癌的治疗中帮助制定化疗方案，并且预测其治疗效果。在CDSS的技术支持下，医院的治疗精确度可以有效提升。在科学技术进步发展的情况下，影像组学能够很好地预估膀胱癌患者的预后情况，从而降低患者的医治成本，提高患者的生存质量。但目前在临床上极少运用预测模型，主要原因是在建立模型前，必须设定标准化参数，调查设备差异和获取更多机构数据，以保证模型的通用性。

3 膀胱癌影像组学局限性与发展趋势

最近几年，影像组学的研究和运用迅速发展，并且在膀胱癌的诊治上取得了不少成绩。但影像组学目前还面临着很多方法与原理上的不足，首先，是病灶图像必须由医师分割图像、再获取图像特征，每个分析过程中都必须进行规范化管理[21]，而目前关于图像数据的管理还缺乏相应指南。其次，利用不同技术获取的病灶图像特征目前还比较冗杂，正确消除冗余信息是目前一大难题，而样本量小又是困扰影像组学研究的又一难题。再次，影像组学对膀胱癌的诊断率还无法达到理想的水平，偶尔会出现误诊、漏诊的情况，特别是出现其他癌症干扰的时候，或者是其他器官的癌细胞转移，也会出现误诊[22]。另外，CT等影像技术对于早期癌症的检查可能出现遗漏、误诊等情形，因此必须结合其它的影像检查手段。

目前对膀胱癌的影像组学深入研究仍处在起步阶段，但随着图像数据库系统的进一步完善、计算机科学的进一步发展和更为精确的预测模型的构建，未来影像组学技术研究对膀胱癌的应用将有着巨大的发展前景。首先，多种影像检查方式(如CT、MR)在影像组学领域都取得了长足的进展，在未来进行联合应用将达到良好预期。其次，影像基因组研究也已在预测膀胱癌患者的预后中获得了广泛应用[23]。再次，癌症的产生不仅和患者的生活习惯、饮食习惯相关，也在很大程度上取决于基因和遗传因素。因此未来癌症的相关研究方向是确定和预防患癌基因，从基因中寻找癌症的致病因素，可以从源头上降低患癌率，真正提高生存质量，延长人类的寿命。将影像组学与基因组学深入研究相结合也将成为未来新的发展方向。

4 小结

影像组学具备非侵袭性、客观性、以及高效地量化疾病图像数据的特征，在膀胱癌诊疗中的运用主要包括区分膀胱肿瘤良恶性、癌症类型、预测癌症预后等，影像组学技术对于膀胱癌的诊断和治疗发挥着重要作用。而随着影像技术和计算机的进步，在临床诊断方法筛选以及评估预后等领域，影像组学也将产生更大的作用，为人类的健康保驾护航。