经鼻高流量湿化氧疗对新型冠状病毒肺炎患者缺氧治疗效果的Meta分析

陈 烁，任志方，肖 倩，王艳玲

（首都医科大学护理学院，北京 100069）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）简称新冠肺炎，是一种急性感染性肺炎，其病原体是先前未知的冠状病毒。该病传播发展十分迅速，患者常合并低氧血症和严重呼吸困难等急性呼吸衰竭的临床表现，选择并使用合适的氧疗方法改善患者症状对改善患者预后具有重要意义。目前临床上常用的氧疗方法主要包括传统的经鼻导管氧疗、面罩吸氧、无创机械通气、有创机械通气等。以上氧疗方法在改善缺氧时虽然疗效显著，但是在应用过程中不足之处逐渐显露，如患者吸气时氧流量不足、缺乏恒定的加温与持续湿化、吸氧量不准确、吸入的氧气干燥等[1-2]，此外患者在这种传统氧疗中进食或饮水极其不方便[3]。近年来，一种新型的氧疗方式即经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）在国内外被广泛认可，并应用于临床。HFNC是指一种通过高流量鼻塞持续为患者提供可以调控并相对恒定吸氧浓度（0.21～1.00）、温度（31℃～37℃）和湿度的高流量（8～80 L/min）吸入气体的氧疗方式[4]。与传统氧疗相比，可有效改善患者的氧合指数，降低干燥评分和再插管率等临床指标[5]，且患者舒适度良好，面部压疮等不良事件发生率明显降低。所以，HFNC因其易调控且不良反应较少的特点被医护人员和患者推崇[6]。目前，国内已有专家共识，指出HFNC在新冠肺炎重型及危重型患者的治疗过程中扮演着重要角色[5]。也有文章提到，气溶胶的播散距离与氧流量大小有关，使用鼻导管给氧或HFNC，可以在鼻导管外戴一层外科口罩或面罩减少扩散[7]。但Westafer等[8]表明，在约2个月时间里，13.9%（228/1 635）的医院员工被检测出新冠阳性，在实施HFNC方案后，被感染人员数呈明显下降趋势。因此，HFNC可以同其他传统氧疗方法一样用于COVID-19患者的治疗。HFNC在COVID-19患者中应用的证据主要来自国内，且临床应用经验有限，与之相关的研究较少。我们通过查阅国内外相关文献，应用Meta分析来评价HFNC对COVID-19患者缺氧的疗效，并与其他传统氧疗方式进行比较，以期为临床提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索

检索时按照主题词与自由词结合的方式，以“经鼻高流量氧疗、加温加湿高流量氧疗、新型冠状病毒肺炎”等中文检索词在中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库搜索；以“High flow nasal cannula（HFNC）（所有字段）和 COVID-19（所有字段）”英文检索词在 PubMed、Embase、Cochrane library数据库检索。搜索年限为各数据库从2020年1月至2021年3月。

1.2 筛选标准

1.2.1 纳入标准（1）研究对象为被确诊为新型冠状病毒肺炎而接受氧疗的患者。（2）随机对照实验或回顾性研究HFNC与COT（常规氧疗）/NIV（无创通气）对患者的治疗效果。（3）报道了相应结局指标用于氧疗的效果评估，包括循环情况（心率HR、动脉血pH值）、呼吸情况（呼吸频率RR、动脉血氧分压PaO2、二氧化碳分压 PaCO2、氧饱和度 SpO2、氧合指数 PaO2/FiO2）、再次气管插管ICU停留时间等。（4）研究报告可提供OR（HR、RR、率差）及其 95%可信区间，或者可转化为OR（RR、率差、HR）及其95%可信区间；如为计量资料可提供样本量、标准差、均数等。（5）语言仅为中文和英文。

1.2.2 排除标准（1）重复发表文献；（2）只有摘要发表或无法获取全文；（3）无详细数据成果或无法转化所需数据。

1.3 数据提取

由2位评价员（均为护理专业研究生）独立筛选文献提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充，若最终无法获得相关数据，则剔除该文献。资料提取内容主要包括:（1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、作者、评价氧疗效果的指标；（2）研究对象的基本特征，包括各组样本量、测量工具、研究类型、偏倚风险评价等；（3）结局指标:心率（HR）、动脉血 pH 值、呼吸频率（RR）、动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、氧饱和度（SpO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）、气管插管率、ICU停留时间等。

1.4 文献质量评价

纳入研究的偏倚风险评价:2位评价员独立参照Cochrane系统评价手册的偏倚风险评估工具对文献进行评价，如有异议则与第3位评价员讨论并达成一致。评价内容包括:（1）随机分配方案；（2）分配方案有无隐藏；（3）是否实施盲法；（4）结局指标完整性；（5）选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。

1.5 统计学方法

数据处理和制图采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。输入原始数据，并进行数据转换，对不同类型的数据全部转换为OR值及95%CI的形式。首先对研究进行异质性检验，若I2≤50%，选用固定效应模型进行分析；若I2＞50%，认为各研究间存在较大异质性，进行敏感性和亚组分析，寻找异质性来源，若无法消除异质性，则采用随机效应模型进行分析。数值变量资料应用加权均数差（MD）和95%CI表示。二分类变量资料采用比值比及95%CI表示。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

初步检出相关文献1 678篇，其中CNKI 299篇、CBM 197篇、维普数据库57篇、万方数据库202篇、PubMed 275篇、EBSCO 314篇、Elsevier 247篇、the Cochrane Library 7篇、OVID 80篇。排除重复的文献得到1 379篇，阅读标题和摘要后获得文献11篇。最后本研究纳入临床随机对照试验相关文献7篇，其中中文3篇、英文4篇，筛选流程见图1。7篇文献中共涉及369例患者，其中试验组202例、对照组167例。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程

2.2 文献质量评价

根据Cochrane手册中描述的方法评估每项研究的偏倚风险。其中“L”为低偏倚风险，“U”为未表明偏倚风险，“H”为高偏倚风险，结果见表2。

表2 文献质量评价

3 HFNC应用疗效分析

3.1 HFNC对COVID-19患者呼吸频率的影响

共纳入3篇文献[3，9-10]描述了HFNC与COT对患者治疗后RR的影响，共纳入1篇文献[11]描述了HFNC与NIV对患者治疗后RR的影响。由于各研究间存在异质性（I2=91%，P＜0.000 01），故整体采用随机效应模型进行 Meta分析。结果显示，在对RR的影响方面，HFNC与COT差异没有统计学意义[MD=-3.03，95%CI（-6.44～0.38），P=0.08]；两亚组合并分析显示，与COT/NIV相比较，HFNC对患者治疗后RR的影响差异有统计学意义[MD=-3.01，95%CI（-5.49～-0.52），P=0.02]，见图2。

图2 HFNC对COVID-19患者呼吸频率的影响

3.2 HFNC对COVID-19患者心率的影响

分别有2篇文献[3，11]描述了 HFNC与COT/NIV对患者治疗后 HR的影响，各研究间异质性较低（I2=33%，P=0.22），故整体采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在对HR的影响方面，HFNC与COT/NIV差异有统计学意义[MD=-9.06，95%CI（-11.39～-6.73），P＜0.000 01]，见图 3。

图3 HFNC对COVID-19患者心率的影响

3.3 HFNC对COVID-19患者气管插管率的影响

共纳入4篇文献[3，12-14]描述了 HFNC与COT对患者治疗后气管插管率的影响，共纳入1篇文献[11]描述了HFNC与NIV对患者治疗后气管插管率的影响。各研究间异质性较低（I2=0%，P=0.51），故整体采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在对气管插管率的影响方面，HFNC与COT差异有统计学意义[MD=0.34，95%CI（0.19～0.59），P=0.000 1]；两亚组合并分析显示，与COT/NIV相比较，HFNC对患者气管插管率的影响差异有统计学意义[MD=0.37，95%CI（0.22～0.64），P=0.000 3]，见图4。

图4 HFNC对COVID-19患者气管插管率的影响

3.4 HFNC对COVID-19患者动脉二氧化碳分压的影响

共纳入3篇文献[3，12，14]描述了 HFNC与COT对患者治疗后PaCO2的影响，共纳入1篇文献[11]描述了HFNC与NIV对患者治疗后PaCO2的影响。各研究间异质性较高（I2=96%，P＜0.000 01），故整体采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在对PaCO2的影响方面，HFNC与COT差异没有统计学意义[MD=-6.41，95%CI（-18.69～5.87），P=0.31]；两亚组合并分析显示，与COT/NIV相比较，HFNC对患者PaCO2的影响差异没有统计学意义[MD=-4.77，95%CI（-14.75～5.21），P=0.35]，见图5。

图5 HFNC对COVID-19患者动脉二氧化碳分压的影响

3.5 HFNC对COVID-19患者动脉氧分压的影响

共纳入 4 篇文献[3，10，12，14]描述了 HFNC 较 COT 对患者治疗后 PaO2的影响，各研究间异质性较高（I2=96%，P＜0.000 01），故整体采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在对PaO2的影响方面，HFNC与COT差异无统计学意义 [MD=4.30，95%CI（-13.82～22.43），P=0.64]，见图 6。

图6 HFNC对COVID-19患者动脉氧分压的影响

3.6 HFNC对COVID-19患者血氧饱和度的影响

共纳入3篇文献[10，12，14]描述了 HFNC 与 COT 对患者治疗后血氧饱和度的影响，各研究间异质性较低（I2=43%，P=0.18），故整体采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在对血氧饱和度的影响方面，HFNC与COT差异无统计学意义[MD=0.65，95%CI（-0.16～1.46），P=0.12]，见图 7。

图7 HFNC对COVID-19患者血氧饱和度的影响

3.7 HFNC对COVID-19患者氧合指数的影响

共纳入2篇文献[9，12]描述了HFNC与COT对患者治疗后氧合指数的影响，共纳入1篇文献[11]描述了HFNC与NIV对患者治疗后氧合指数的影响。各研究间异质性较低（I2=0%，P=0.82），故整体采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在对氧合指数的影响方面，HFNC与COT差异有统计学意义[MD=34.24，95%CI（29.06～39.42），P＜0.000 01]；两亚组合并分析显示，与COT/NIV相比较，HFNC对患者氧合指数的影响差异有统计学意义[MD=34.11，95%CI（28.96～39.27），P＜0.000 01]，见图8。

图8 HFNC对COVID-19患者氧合指数的影响

3.8 HFNC对COVID-19患者血液酸碱度的影响

共纳入2篇文献[12，14]描述了 HFNC与COT对患者治疗后血液酸碱度的影响，共纳入1篇文献[11]描述了HFNC与NIV对患者治疗后血液酸碱度的影响。各研究间异质性较高（I2=60%，P=0.08），故整体采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在对血液酸碱度的影响方面，HFNC与COT差异没有统计学意义[MD=0.16，95%CI（-0.45～0.76），P=0.62]；两亚组合并分析显示，与COT/NIV相比较，HFNC对血液酸碱度的影响差异无统计学意义[MD=-0.03，95%CI（-0.09～0.03），P=0.38]，见图9。

图9 HFNC对COVID-19患者血液酸碱度的影响

3.9 HFNC对COVID-19患者在ICU停留时间的影响

共纳入3篇文章[9，13-14]描述了 HFNC与COT对患者在ICU停留时间的影响，各研究间异质性较低（I2=15%，P=0.31），故整体采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在对ICU停留时间的影响方面，HFNC与COT差异有统计学意义[MD=-1.20，95%CI（-1.70～-0.71），P＜0.000 01]，见图10。

图10 HFNC对COVID-19患者ICU停留时间的影响

4 讨论

4.1 HFNC可改善COVID-19患者生命体征

本研究中，分别有 4 篇文献[3，9-11]、2 篇文献[3，11]描述了 HFNC对COVID-19患者呼吸频率、心率的影响。结果显示，与COT和NIV相比，HFNC对COVID-19患者呼吸频率、心率的影响差异均有统计学意义。Coelry等[15]研究发现，HFNC可以降低呼吸频率，给氧后肺依从性的改善可能是呼吸困难改善的促成因素，也可能是呼吸频率下降的部分原因。同时，HFNC的加温加湿效果可明显改善患者干燥症状，维持上皮细胞的结构，降低炎症的发生，并且比传统氧疗更舒适、耐受性更好[16]，从而降低心率。

4.2 HFNC可提高COVID-19患者氧合指标

本研究中，各有 4 篇文献[3，10，12，14；3，11-12，14]涉及 HFNC 对 COVI D-19患者动脉氧分压、动脉二氧化碳分压的影响，各有3篇文献[9，11-12；10，12，14]涉及 HFNC 对 COVID-19 患者氧合指数、血氧饱和度的影响。Meta分析结果显示，与COT和NIV相比，HFNC对动脉二氧化碳分压和动脉氧分压、血氧饱和度的影响无统计学意义，但可提高COVID-19患者的氧合指数。分析原因，可能是HFNC主要用于氧合指数在150～200 mmHg之间的患者[17]，本文纳入文献中的氧合指数在范围值上下，差别不大。原理是产生恒温恒湿高流量气体具有呼气末正压效应，冲刷咽部生理死腔，改善氧合[18]，避免了干冷气体对黏膜纤毛系统功能的影响，具有使肺泡复张的效果，可以维持相对稳定的呼气末正压，使肺泡保持开放，进而提高氧和指数。有报道显示，高流量呼吸治疗的患者痰液比常规氧疗患者明显稀释，容易排出，减轻了因痰液阻塞导致的呼吸困难，提高氧合指标。因此，HFNC可作为优先选择的氧疗方法[19]。

4.3 HFNC可降低COVID-19患者气管插管率、缩短ICU停留时间

本研究中，分别有 3 篇研究[11-12，14]、3 篇研究[9，13-14]和 5 篇研究[3，11-14]描述了 HFNC对COVID-19患者的血液酸碱度、ICU停留时间和气管插管率的影响。Meta分析结果显示，与COT和NIV相比，HFNC对血液酸碱度的影响无统计学意义，但能使气管插管率下降，缩短在ICU的停留时间，结果均有统计学意义。分析原因，可能是COVID-19患者在疾病早期肺部病变进展迅速，呼吸功能严重受损，导致短期内血气分析指标持续恶化，施加氧疗后虽有改善，但效果并不明显。提示我们在具有相同疗效的基础上，HFNC操作更简单，无须密闭患者口鼻，有高舒适度及耐受性[20]。与其相比，NIV可能由于增加跨肺压和过大潮气量而加重了肺损伤，并可能延迟有创机械通气的启动，或导致紧急情况下的气管插管[21]，病情易进一步恶化，增加医护人员暴露感染的风险[22]，延长在ICU的停留时间，因此建议优先使用HFNC 而非 NIV[23]。

4.4 局限性

（1）由于条件限制，本研究纳入的文献中有5篇回顾性分析，且有部分研究未详细、明确说明实施过程中的盲法等，可能存在选择偏倚和实施偏倚；（2）纳入研究的病例数有限，均为小样本临床研究，临床应用研究报道也十分有限；（3）纳入文献的作者大多为中国籍，所以本篇Meta分析更符合给亚洲人群作为参考；（4）只纳入了中、英文医学数据库中的随机对照研究，对于其他语言形式发表的研究，如韩语、日语等，可能会有遗漏。未来应纳入高质量的RCT研究和充足的病例数量，以期获得更为严谨科学的数据，为COVID-19患者氧疗方法的选择提供依据。

5 结语

COVID-19感染的首要靶器官是肺，可进一步导致其他脏器缺氧损伤和功能障碍。HFNC作为一种新型氧疗方式，在改善缺氧和舒适度方面较面罩和无创通气更有优势，故为COVID-19患者的呼吸支持提供了新的选择。但在COVID-19患者的临床应用中，如何规范合理使用尚需进一步的临床研究。本次Meta分析检索数据库较全并纳入国内外文献，可为临床提供一定的医学证据。但受纳入研究的数量和质量限制，且多为我国的研究结果，上述结论有待更多大型多中心临床随机试验高质量研究予以验证。