钩薄过敏煎联合贴敷治疗咳嗽变异性哮喘的疗效及对IL-4、IFN-γ、FeNO和CaNO的影响

2022-02-26唐鸿翟慧媛方小谦王东旭

中医药学报 2022年2期

唐鸿，翟慧媛，方小谦，王东旭

(南京中医药大学附属南京市中西医结合医院，江苏南京 210014)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)作为支气管哮喘的一种特殊形式，又称为隐匿性哮喘，有一定的发病率，临床主要表现为刺激性咳嗽，干咳为主，夜间或凌晨尤甚,无明显气促、喘息等症状。诊断具有一定难度，主要根据病史，家族史，临床症状，血嗜酸性粒细胞、IgE、过敏源检测等检验指标，一氧化氮呼气测定、肺功能、胸部CT等检查手段。治疗以西药为主，但难以治愈，病情易反复发作甚至逐渐加重，部分患者进一步发展成典型哮喘[1-2]。

中医药在治疗咳嗽方面具有一定优势，内服联合外敷可显著提高疗效，且不增加副作用[3]。钩薄过敏煎由南京市中西医结合医院王东旭主任拟定，可明显改善CVA患者症状[4]。前期动物实验研究表明，钩薄过敏颗粒能降低CVA大鼠血清IL-4、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)的含量，降低肺泡灌洗液中IL-4、IL-5水平，升高血清及肺泡灌洗液中IFN-γ，可有效治疗CVA大鼠[5-6]。平喘止咳组方贴敷肺俞、肾俞等穴位，已在南京市中西医结合医院临床应用多年，多用于支气管哮喘、社区获得性肺炎、肺癌、慢性阻塞性肺病、慢性咳嗽等疾病[7]。本次研究收集CVA患者92例，其中中西医组在西药治疗基础上接受钩薄过敏煎联合平喘止咳方穴位贴敷，取得良好的临床疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2018年1月—2020年1月期间南京市中西医结合医院肺病科收治的CVA患者92例，随机分为中西医组与西医组，每组患者46例。中西医组男22例，女24例，年龄19～66岁，平均(40.27±2.11)岁，病程1～36月，平均(4.52±0.34)月;西医组男25例，女21例，年龄18～64岁，平均(39.63±3.24)岁，病程1～36月，平均(4.37±0.26)月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

(1)中医诊断标准[8]:咳嗽阵作，咽痒即咳，无痰或痰少，或鼻流清涕，舌淡，苔薄，脉弦。

(2)西医诊断标准[9]：咳嗽时间超过4周，痰少，无明显喘息，凌晨、夜间明显；有相关过敏史或家族史；排除其他慢性呼吸道疾病；支气管舒张或激发试验结果呈阳性，或呼气峰流速日间变异率>20%；吸入支气管扩张剂可获得疗效。

1.3 纳入标准

符合上述中医及西医诊断标准，年龄>16岁，并愿意配合本研究者。

1.4 排除标准

(1)患有慢性肺部疾病如慢性阻塞性肺病、肺癌等；或合并肺心病、呼吸衰竭；(2)合并严重心脑血管疾病者；(3)患有精神疾病者；(4)依从性差、无法耐受药物治疗者；(5)中途脱落研究者。

2 方法

2.1 治疗方法

西医组：布地奈德2 mg(2支)联合特布他林5 mg(1支)雾化吸入，每日2次；睡前口服枸地氯雷他定8.8 mg(1片/晚)；睡前嚼服孟鲁司特咀嚼片10 mg(2片/晚)。布地奈德(生产企业：AstraZeneca Pty Ltd，进口药品注册证号：H20090902，产品规格：1 mg/2 mL，30支/盒)；硫酸特布他林雾化液(生产企业：AstraZeneca AB，进口药品注册证号：H20030642，产品规格：2 mL：5.0 mg，20支/盒)；枸地氯雷他定(生产企业：扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，国药准字：H20090138，产品规格：8.8 mg，6片/盒)；孟鲁司特咀嚼片 (生产企业：鲁南贝特制药有限公司，国药准字：H20083330，产品规格：5 mg，6片/盒)。

中西医组：在上述治疗基础上，口服钩薄过敏煎。组方：钩藤30 g，薄荷6 g，银柴胡10 g，黄芪20 g，乌梅6 g，防风10 g，桔梗6 g，款冬花10 g，紫菀10 g，鱼腥草30 g，虎杖10 g，马鞭草15 g，生甘草6 g。2剂浓煎成100 mL，每次25 mL，早、晚各1次。同时给予平喘止咳方(射干、杏仁、生麻黄、陈皮、桔梗、青黛、姜半夏、茯苓、细辛、甘草)穴位贴敷。以上中药充分研磨，加入姜汁调制成形，置于贴片中，敷于肺俞、肾俞，连接离子导入仪20 min，贴片保留2 h后揭除，1次/日。两组均持续治疗4周。

2.2 观察指标

2.2.1 治疗效果评估

根据治疗前、后主诉积分变化评定。

2.2.2 主诉积分

制定积分量表，日夜咳嗽积分0分：无咳嗽；1分：日间轻微咳嗽，可正常工作、生活；入睡时或入睡后轻微咳嗽，可正常入眠；2分：日夜咳嗽明显，轻度影响生活、工作和睡眠；3分:日夜咳嗽剧烈，影响生活、工作和睡眠。咯痰积分0分：无痰；1分：24 h咯痰量10～50 mL；2分：24 h咯痰量51～100 mL；3分：24 h咯痰量100 mL以上。胸闷积分0分：无胸闷；1分：轻微胸闷；2分：胸闷明显；3分：胸闷有窒息感。咽痒积分0分：无咽痒；1分：轻微咽痒；2分：咽痒明显，可缓解；3分：咽痒难耐，难以缓解。

2.2.3 指标检测

外周血EOS、血清总IgE：治疗前、后分别抽取两组患者静脉血3mL，外周血EOS经南京市中西医结合医院检验科血细胞分析仪检测，血清总IgE送至外院检验科检测。血清IL-4、IFN-γ含量测定：抽取两组空腹静脉血3 mL，静置，4 ℃、2 000 r/min离心15 min，分离血清，-20 ℃保存。采用酶联免疫试剂盒检测，严格按照试剂盒说明书操作。一氧化氮呼气测定(FeNO)：南京市中西医结合医院肺功能室采用无锡尚沃医疗电子有限公司呼出气一氧化氮测定仪检测两组患者治疗前后FeNO、CaNO。

2.3 疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中相关中医证候判定准则。根据治疗前后主诉(咳嗽、咯痰、胸闷、咽痒)积分变化评定。①治愈：主诉基本或全部消失，积分下降≥95%。②显效：主诉明显改善，积分下降≥70%。③好转：主诉有好转，积分下降≥30%。④未愈：主诉无明显改善，甚至恶化，积分下降不足30%。总有效率=(治愈例数+显效例数+好转例数)/总例数×100%。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 治疗效果对比

中西医组、西医组的总有效率分别为95.65%、78.26%，中西医组治疗效果明显高于西医组，两两对比有统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1 两组CVA患者治疗效果对比[例(%)]

3.2 主诉积分对比

治疗前，两组积分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组积分均低于治疗前，两两对比，中西医组低于西医组，差异有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组CVA患者治疗前后主诉积分对比分)

3.3 外周血EOS、血清总IgE水平对比

治疗前，两组患者EOS、血清IgE对比均无明显统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组患者外周血EOS、总IgE均低于治疗前。两两对比，中西医组明显低于西医组，差异有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表3 两组CVA患者治疗前后外周血EOS、总IgE水平对比例数=46)

3.4 血清IL-4、IFN-γ含量及IFN-γ/IL-4比值对比

治疗前，两组患者血清IL-4、IFN-γ含量均无明显统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组患者血清IL-4均低于治疗前，中西医组明显低于西医组，有统计学差异(P<0.05)。两组IFN-γ高于治疗前，中西医组高于西医组，有统计学差异(P<0.05)，见表4。

表4 两组CVA患者治疗前后血清IL-4、IFN-γ含量对比例数=46)

3.5 FeNO、CaNO对比

治疗前，两组患者FeNO、CaNO水平比较，差异无统计学意义(P>0.05) ，具有可比性。治疗后，上述指标均较同组治疗前下降(P<0.05)，组间比较具有统计学差异(P<0.05)，见表5。

表5 两组CVA患者治疗前后FeNO、CaNO对比例数=46)

4 讨论

在慢性咳嗽病因中，CVA占首位，高达33.3%[10]。西医治疗通常与典型哮喘相似，以吸入激素、支气管舒张剂，服用白三烯受体拮抗剂、抗组胺药等为主，但时常达不到满意疗效。此时可另辟蹊径，利用中医中药的优势，采取中药内服、外敷方法协同西药治疗，以达良效。中医无对应的病名，可从“咳嗽”论治。CVA所致咳嗽病因、病机复杂，王东旭主任认为风邪为主要病因。风邪侵袭肺系，“肺体属金，譬若钟然，钟非叩不鸣”“风邪自外击之则鸣”，加上脏腑功能失调产生的内风，内外相合，肺气失于宣发和肃降，肺气上逆而作咳。病位在肺，与肝、脾、肾有关。前期临床研究表明钩薄过敏颗粒可明显改善CVA的顽固性咳嗽、咽痒等症状[4]。本研究还包括血清IL-4和IFN-γ含量、FeNO及CaNO的对比，增加了研究深度；同时联合穴位贴敷，疗效进一步提高。钩薄过敏煎以祝谌予的过敏煎(五味子、乌梅、银柴胡、防风)为基础，主要有钩藤、薄荷、黄芪、乌梅、马鞭草、银柴胡、防风、桔梗、款冬花、虎杖、鱼腥草、紫菀、生甘草等中药。钩藤、薄荷为常用对药，钩藤清热平肝，息风止痉，薄荷解郁利咽，两药配伍应用，可祛风清热解痉，解表利咽止咳。组方中黄芪替代过敏煎中五味子,因黄芪可补益肺气,调节机体免疫力[4]。桔梗上浮保肺，款冬花润肺下气，全方攻补兼施，共奏疏风解痉，宣肺止咳之效。穴位贴敷作为常用外治法，操作方便，无明显不良反应[11]。平喘止咳方通过贴敷穴位，离子导入，可增强止咳功效，联合舒利迭治疗COPD，血炎症因子明显下降，肺功能得以改善[6]。方中生麻黄宣肺解表，桔梗宣肺祛痰，射干解毒利咽，茯苓淡渗利湿化痰，姜半夏、陈皮梳理气机，祛痰湿，青黛解毒清热，杏仁苦温，平喘止咳，细辛解表散寒。诸药合用，共奏止咳平喘之效。

EOS作为一种嗜酸性气道炎症的生物标记物，可辅助诊断哮喘和监测病情[12]，参与了CVA的发生[13]。李文劲[14]报道中药颗粒内服结合西药可显著降低CVA患儿外周EOS。本研究结果显示,CVA经中药内服、外敷联合西药治疗后，外周血EOS明显下降。IgE在变态反应性疾病中通常会增高，如过敏性鼻炎、变态反应性肺曲霉病(ABPA)、支气管哮喘等。CVA作为哮喘的一种特殊类型，IgE往往也增高。前期已表明钩薄过敏颗粒可明显改善CVA患者临床症状[4]、降低CVA大鼠血ECP水平[5]。本研究发现中西医组血清总IgE较西医组下降明显(P<0.05)。

机体Th2细胞异常增殖，造成Th1/Th2失衡，可诱导过敏和哮喘的发生[15]。Th1/Th2细胞因子平衡失调是CVA发生、发展的重要环节[16]。IFN-γ由Th1细胞分泌，介导细胞免疫应答和迟发变态反应[5]，可通过促进Th1细胞分化，抑制Th2细胞增殖，纠正Th1/Th2功能失衡等途径控制哮喘气道炎症[17]。IL-4主要由Th2细胞分泌，是已知生物效应最高的炎症因子，促进IgE介导的免疫应答反应，在CVA发生、发展过程中发挥极其重要的作用[18]。IFN-γ可负向调节Th2的平衡，IL-4可负向调节Th1细胞，二者能够有效维持Th1/Th2平衡，而二者的变化同样会加剧Th1/Th2的失衡[19]。南京市中西医结合医院团队前期动物实验已表明钩薄过敏颗粒能够调节CVA大鼠血清及肺泡灌洗液中IL-4、IFN-γ的含量，调控Th1/Th2平衡[5-6]。本研究发现钩薄过敏颗粒联合中药穴位贴敷可以明显降低CVA患者IL-4水平、升高IFN-γ水平，表明中西医结合治疗能通过调节机体血清IL-4、IFN-γ功能失衡，缓解气道炎症反应，起到治疗CVA作用。

CVA基本特征是气道慢性炎症，同时存在小气道功能异常[20]。FeNO作为气道炎症检测手段，更能代表以Th2为主的嗜酸性粒细胞性炎症[21]，在哮喘诊断中有确切价值，有助于评估哮喘的控制水平和优化哮喘治疗方案的制定[22]。英国国家健康与护理卓越研究所建议所有可疑哮喘患者均应检测FeNO[12]。有研究表明，FeNO可作为诊断CVA的依据之一，具有中等诊断准确性[23]。FeNO诊断哮喘的临界值差异很大，GIAN指南指出FeNO≥50 ppb考虑嗜酸性气道炎症；李依娜等[21]认为不应低于NICE指南推荐的截断值，即40 ppb；许重英等[24]研究显示诊断哮喘截断值为28.5 ppb；熬敏等[25]研究表明31 ppb是诊断哮喘最佳界点。CaNO指呼气流速在200 mL/s时测得的肺泡气NO浓度,研究表明CaNO反映未经糖皮质激素治疗哮喘患者远端气道炎症水平[26]。CaNO诊断CVA的报道鲜少，有研究表明CaNO诊断哮喘临界值为7.15 ppb，敏感性为72.1%，特异性为70.2%[24]。南京市中西医结合医院FeNO≤25 ppb提示非嗜酸性气道炎症，CaNO≤5 ppb提示小气道正常。FeNO与气道嗜酸性炎症相关，反映大气道炎症程度；CaNO与肺泡组织炎症有关，反映小气道炎症水平；二者联合测定可用于辅助诊断CVA、评判治疗效果。本研究中87例FeNO超过25 ppb，达94.57%；全部患者CaNO均超过5 ppb，说明多数CVA存在嗜酸性气道炎症及小气道炎症。结果显示中西医组FeNO、CaNO下降明显(P<0.05)，表明中西医结合治疗可显著改善气道炎症。因此，本研究认为，常规检测IgE、EOS同时，还可联合IL-4和IFN-γ、FeNO和CaNO的测定，综合评估CVA疗效，同时中药内服、外敷联合西药治疗显示出明显优势。