注射用重组人白细胞介素-2联合2HREZ/4HRE方案治疗初治涂阳肺结核患者的效果观察

闫鹏

肺结核是因结核杆菌感染而引发的慢性传染性呼吸系统病，流行病学显示，我国是结核疫情最重国家之一，每年新增结核病患者约为130万，居全球第2位，占比约为14.3%[1]。2HREZ/4HRE方案短程化疗是治疗初治涂阳肺结核的常用方法，能有效杀灭结核杆菌，控制病情。但长期临床实践表明，个体免疫功能极大程度上会影响结核病发生、进展、转归过程及药物疗效，常规全程管理督导、抗结核化疗无法解决全部结核病防治问题[2]。故免疫治疗成为临床结核病防治研究的热点。注射用重组人白细胞介素-2（rIL-2）是一种免疫增强药，适用于治疗恶性黑色素瘤、肾癌、癌性腹腔或胸腔积液，且可适用于免疫功能低下患者的综合治疗[3]。鉴于此，本研究选取新疆生产建设兵团第一师阿拉尔医院收治的50例初治涂阳肺结核患者，旨在探讨rIL-2联合2HREZ/4HRE方案的应用效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月-2020年8月本院50例初治涂阳肺结核患者。纳入标准：符合文献[4]《肺结核基层诊疗指南（2018年）》中初治涂阳肺结核诊断标准。排除标准：（1）合并免疫系统疾病、糖尿病、矽肺或有其他肺部疾病史；（2）合并心、肾、肝等器质性病变；（3）近3个月有γ-干扰素、胸腺素、卡提素、乌体林斯、母牛分枝杆菌、香菇多糖等免疫抑制剂应用史。按照随机数字表法将患者分为常规组和研究组，每组25例。常规组女9例，男16例；年龄24～67岁，平均（45.38±10.46）岁；发病时间5～16 d，平均（10.27±2.45）d。研究组女7例，男18例，年龄23～65岁，平均（44.57±9.85）岁，发病时间 4～17 d，平均（10.79±3.01）d。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获医院伦理委员会批准，患者均知情本研究并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 常规组 给予2HREZ/4HRE方案治疗，H：异烟肼（生产厂家：吉林亚泰永安堂药业有限公司，国药准字 H22020689，规格：0.3 g），晨起顿服，0.3 g/次，1次/d；R：利福平（生产厂家：沈阳绿洲制药有限责任公司，国药准字H21021651，规格：0.15 g），晨起空腹服，0.6 g/次，1次/d；E：乙胺丁醇（生产厂家：哈药集团三精制药四厂有限公司，国药准字 H23020090，规格：0.25 g），晨起顿服，0.75 g/次，1次/d；Z：吡嗪酰胺（生产厂家：湖南恒生制药股份有限公司，国药准字H43021526，规格：0.5 g），口服，0.5 g/次，3次/d；强化治疗2个月，之后停用吡嗪酰胺，异烟肼、利福平、乙胺丁醇方法剂量不变，巩固治疗4个月。

1.2.2 研究组 采用rIL-2（生产厂家：山东金泰生物工程有限公司，国药准字S19980025，规格：20万U）+2HREZ/4HRE方案治疗，2HREZ/4HRE方案同常规组。第1个月，50万U rIL-2，静脉滴注，1 次 /d，持续 30 d。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组疗效。显效：咳痰、咳嗽、乏力、咯血、潮热、盗汗症状基本缓解或消失，痰菌阴性，病灶面积吸收＞2/3，空洞闭合；有效：咳痰、咳嗽、乏力、咯血、潮热、盗汗症状减轻，痰菌阴性，病灶面积吸收1/3～2/3，空洞缩小＞1/2；无效：未达到以上标准。总有效=有效+显效。（2）比较两组免疫功能，于治疗前和治疗后1个月分别抽取两组静脉血各 3 ml，离心（15 min，3 500 r/min），分离血清，以免疫荧光法检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+）水平，仪器：美国美克曼库尔特公司EPICS XL/XL-MCL型流式细胞仪。（3）比较两组药物不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

研究组总有效率为96.00%，高于常规组的68.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疗效比较[例（%）]

2.2 两组免疫功能比较

治疗前，两组CD3+、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1个月，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，CD8+均低于治疗前，且研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于常规组，CD8+低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组免疫功能比较（±s）

表2 两组免疫功能比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 CD3+（%）CD8+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗后1个月 治疗前 治疗后1个月 治疗前 治疗后1个月 治疗前 治疗后1个月研究组（n=25） 56.47±5.73 68.84±5.29* 24.34±4.87* 19.27±3.48 29.38±4.25 36.85±6.18* 1.21±0.32 2.02±0.48*常规组（n=25） 57.25±5.36 64.20±5.43* 24.96±4.35 22.45±3.31* 30.49±4.57 33.37±5.42* 1.22±0.29 1.49±0.40*t值 0.497 3.060 0.320 2.836 0.889 2.117 0.232 4.081 P值 0.620 0.003 0.749 0.006 0.378 0.039 0.818 ＜0.001

2.3 两组药物不良反应发生情况比较

两组胃肠道反应、肾功能损害、肝功能损害、高尿酸血症、皮疹、血液系统异常发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。研究组皮肤硬结、发热发生率均高于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。其中发热均出现在用药3 d内，体温＞38.5℃，服用退热药后，体温逐渐恢复正常（7～10 d）；而皮肤硬结经局部外敷，能继续接受rIL-2治疗，无1例出现停药情况。

表3 两组药物不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

肺结核是目前死亡人数最多、最严重的单一传染病，病程长、复发率高，相关报道指出，初治不彻底肺结核患者中约20%属于耐多药肺结核[5]。因此针对初治涂阳肺结核，选择一种敏感、高效的治疗方案极为重要。

肺结核发生、进展过程中免疫机制发挥关键作用，结核杆菌感染后人体是否发病、病情程度，除取决于病原菌毒力及数量外，还取决于个体免疫能力[6]。故免疫功能高低可直接关系到初治涂阳肺结核治疗效果。IL-2是由辅助T细胞释放的细胞因子，可促进T细胞活化，刺激细胞因子分泌，诱导NK细胞增殖，提高NK细胞杀伤活性，并促使其分泌细胞因子，促进杀伤细胞生成，刺激B细胞增殖，分泌抗体，从而促使巨噬细胞激活，介导宿主免疫反应[7]。临床试验指出，应用IL-2免疫疗法有利于防治传染病[8]。本研究显示，研究组总有效率为96.00%，高于常规组的68.00%（P＜0.05），可见rIL-2联合2HREZ/4HRE方案能进一步提高初治涂阳肺结核治疗效果。分析原因可能与肺结核患者免疫功能低下有关，病情较重者保护性免疫力下降，巨噬细胞功能低下，借助化疗药物仍难以清除持留菌，故会影响抗菌化疗效果[9]。而rIL-2作为一种免疫调节剂，能刺激淋巴因子、NK细胞、细胞毒性T细胞激活的杀伤细胞增殖，同时可增强其杀伤活性，且能刺激淋巴细胞分泌干扰素及抗体[10]。故2HREZ/4HRE方案基础上联合rIL-2能增强抗结核效果。T细胞由CD3+、CD8+、CD4+细胞构成，其中CD3+可参与信号转导过程，反映人体免疫状态；CD4+可刺激抗体分泌，促进B淋巴细胞增殖、分化，参与免疫应答[11]。而CD8+可表达FASL，分泌颗粒酶、穿孔素，诱导靶细胞裂解、凋亡，抑制免疫细胞[12]。本研究发现，治疗后1个月研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于常规组，CD8+低于常规组（P＜0.05），表明rIL-2联合2HREZ/4HRE方案可改善初治涂阳肺结核患者免疫功能，以提高疗效。皮肤硬结、发热是临床rIL-2相关毒性反应。本研究发现研究组出现皮肤硬结、发热各6例，其中发热者加用退热药后体温逐渐恢复（7～10 d），而皮肤硬结者主要表现为疼痛，经局部外敷，可继续接受rIL-2治疗，未出现停药情况。表明rIL-2辅助2HREZ/4HRE方案治疗初治涂阳肺结核安全性、耐受性良好。

综上所述，初治涂阳肺结核患者接受rIL-2联合2HREZ/4HRE方案治疗效果确切，能明显改善免疫功能，且药物安全性、耐受性较高。