果糖代谢与血脂异常的研究进展

张嘉原 张莉

(1.河北北方学院研究生院，河北 张家口 075000；2.河北省人民医院，河北 石家庄 050051)

血脂异常是心血管疾病常见的高危因素之一，并且其患病率逐年增长。血脂异常通常指高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia，HTG)和/或高胆固醇血症及低高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平在内的所有血脂异常，2012 年全国调查结果显示，成人HTG的患病率为13.1%，高胆固醇血症的患病率为4.9%，低HDL-C血症的患病率为33.9%[1]，且预计2010—2030年间因血脂异常导致心血管病事件增加约920万例。因此，改善居民血脂水平已成为降低心血管疾病发生率的首要任务之一。近期研究发现，含糖物质的摄入与血脂异常相关[2]，同时，越来越多的证据也表明糖的摄入量与心血管疾病的死亡率呈正相关[3]，中国也从2016年开始，饮食观念由单纯低脂饮食逐渐转变为低脂低糖饮食，且限制每日糖摄入<50 g[4]。因此，研究果糖代谢与血脂异常的进展，对于减少心血管疾病的发生具有重要的临床应用价值。

1 果糖代谢概述

果糖普遍存在于蔬菜水果之中，它是一个含有五元环结构的酮糖，目前常作为一种甜味添加剂广泛应用于食品及饮品之中，在中国居民饮食结构中的占比不断上升[5]。果糖作为葡萄糖的同分异构体，在人体内的代谢途径与葡萄糖的代谢途径截然不同。二者之间代谢途径不同的原因，是为了提高原始人类在食物来源有限时的生存能力，然而今天这项“能力”可能会增加患代谢性疾病的风险[6]。起初认为，果糖在人体中主要由肝脏进行代谢，但一些新研究发现，小肠在果糖代谢中也起着重要作用。当果糖进入人体消化道后，最先经小肠吸收，部分果糖经位于小肠上皮细胞的葡萄糖转运蛋白(glucose transporter，GLUT)5的作用转运至小肠细胞内进行代谢，未被小肠代谢的另一部分果糖再通过GLUT2的作用迅速弥散至血液，之后经门静脉入肝，在肝脏中经己酮糖激酶(ketohexokinase，KHK)迅速分解为果糖-1-磷酸(fructose-1-phosphate，F1P)，随后在醛缩酶B的作用下分解为甘油醛及磷酸二羟丙酮，最后进入体内代谢。由于KHK及醛缩酶B代谢过程中几乎不受限速酶及胰岛素的影响[7]，故其代谢效率高于葡萄糖[8]。通过对474例患者的荟萃研究[9]发现，大量果糖摄入可影响血脂水平，其中果糖剂量对总胆固醇(total cholesterol，TC)及低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的影响呈正相关，而对HDL-C没有影响，进一步分析发现，用果糖代替等热量碳水化合物时，当果糖摄入量>100 g/d时，可使TC水平升高0.72 mmol/L，LDL-C水平升高0.65 mmol/L，然而，当果糖摄入量<100 g/d时，对TC或LDL-C没有影响，表明果糖摄入量过高会增加血清LDL-C和TC浓度。

2 果糖主要代谢途径对血脂的影响

果糖代谢与葡萄糖代谢不同的是，果糖的主要代谢场所为小肠及肝脏，由于肠道的果糖代谢具有饱和性，所以根据摄入量不同其主要代谢场所也不同。

2.1 果糖的小肠代谢途径对血脂的影响

与葡萄糖代谢不同的是，果糖吸收过程不依赖钠泵及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，其主要依赖两种蛋白，分别为GLUT5及GLUT2，GLUT5主要存在于小肠之中，位于小肠绒毛上皮细胞顶端刷状缘膜，主要介导果糖主动转运至小肠细胞[10]，研究[11]表明缺失GLUT5的小鼠，其果糖的吸收减少。GLUT2是一种非特异性GLUT，位于肠基底外侧膜中，它可以促进果糖的被动吸收转运至门静脉中循环[12]。由于小肠的果糖吸收受转运蛋白数量的影响，故小肠对果糖的吸收具有饱和性。Jang等[13]对小鼠的研究发现，给予果糖标记后，在低摄入量时(果糖<0.5 g/kg体重)，小肠将20%和10%的果糖分别转化为乳酸和丙氨酸，14%的果糖被释放入门静脉中，当高摄入量(果糖>0.5 g/kg体重)时，则超出小肠代谢能力[14]，大部分果糖就会自小肠细胞溢出，进入肝脏同时进行代谢，此时肝门静脉中的果糖代谢物呈剂量依赖性增加1倍以上。肠道对果糖的吸收可影响餐后血浆甘油三酯(triglyceride，TG)的浓度[15]，Steenson等[16]测定了果糖对餐后肠道和肝脏脂蛋白动力学及脂质新生(de novo lipogenesis，DNL)3 h内的影响，他们每小时对5例超重男性(体重指数25～32 kg/m2)给予高果糖混合饮料(30%能量)饮入，持续4周后再次用低果糖混合饮料(<2%能量)重复试验。结果发现，在高果糖摄入时，血浆TG、极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)及非酯化脂肪酸含量较高，胰岛素含量较低，两种浓度摄入后肝脏DNL对VLDL的产率百分比均高于肠道对乳糜微粒(chylomicron，CM)的产率百分比，试验中首次测量了人类肠道的DNL率，发现高果糖摄入时其CM的产率及分解率较低，其原因可能由于肠道CM的清除减少，从而导致血浆TG水平升高。富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein，TRL)是引起餐后高TG的重要原因之一，TRL包括含有载脂蛋白B100的VLDL和含有载脂蛋白B48的CM，高果糖饮食可以促使肠道产生TRL，而不影响其分解，这表明食用果糖增加餐后血脂浓度并且加重高脂血症[17]。高果糖饮食会导致小肠绒毛长度增加，而小肠绒毛长度的增加可能与体重增加、脂肪积累以及脂质吸收相关。Taylor等[18]对肠道肿瘤的一项研究发现，给予高果糖玉米糖浆喂养小鼠的小肠绒毛长度增加了25%～40%。在实验中，使用果糖喂养的小鼠比对照组的小鼠体重和脂肪量显著增加；而果糖喂养的小鼠小肠长度虽然与对照组的小鼠小肠长度相似，但绒毛较长，同时发现这些小鼠小肠上皮细胞中低氧诱导因子-1α[19]、靶蛋白烯醇酶-1、乳酸脱氢酶A、GLUT5和KHK的表达增加，这些因素引起小肠绒毛细胞的凋亡减少，增加了小肠绒毛细胞的存活率，使小肠绒毛长度增加；给予已经增长的小肠绒毛小鼠单纯脂类物质灌胃后，小鼠血清TG水平高峰较标准与对照组提前出现，表明果糖可通过增加小肠细胞存活的能力从而增加脂质吸收，影响血脂水平，其原因可能由于小肠绒毛长度增加的同时也增加了小肠对脂类物质的吸收能力。果糖同时可以特异性刺激小鼠小肠脂肪生成基因的表达，从而激活碳水化合物反应元件结合蛋白和甾醇反应元件结合蛋白，它们分别可以提高KHK和GLUT5吸收果糖的能力以及增加脂肪的生成[20]。

2.2 果糖影响肠上皮屏障对血脂的影响

大量果糖破坏肠上皮屏障同样会影响血脂水平。肠道微生物群是肠上皮屏障的重要组成部分。Beisner等[21]对12例女性给予短期高果糖饮食，观察其对肠道微生物群的影响，结果发现大量果糖摄入会影响肠道微生物群的构成，改变其拟杆菌门和厚壁菌门的丰度，使得拟杆菌门的丰度增高，而血浆胆固醇和LDL-C水平与拟杆菌门的丰度呈正相关，与厚壁菌门的丰度呈负相关。肠道微生物与机体的免疫系统相互串联，在微生物代谢过程中，形成的短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)会影响健康，其中存在3种主要的SCFAs，即乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，它们是最重要的肠道衍生产物，且充当具有表观遗传影响的信号转导分子。SCFAs可通过激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)影响脂肪代谢，高果糖导致的生态失衡影响了SCFAs的代谢，从而通过减少AMPK的生成抑制了脂肪酸氧化，促进了胆固醇和TG的合成，增加了脂肪生成，导致了脂肪的过度储存及非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发生[22]。大量果糖摄入与肠道中紧密连接蛋白的丢失、内毒素移位的增加以及肝脏中Toll样受体的激活相关[23]。Toll样受体可被微生物致病相关分子模式激活，导致肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-1β等促炎细胞因子的表达增加，而紧密连接蛋白occludin和claudin-1在大量果糖摄入时表达减少，进一步导致肠道黏膜炎症及肠上皮屏障的破坏[24-25]。肠上皮屏障的破坏也可促进NAFLD的发生，但其与肠道脂肪吸收之间的机制尚不明确。

2.3 果糖的肝脏代谢途径对血脂的影响

肝脏是果糖代谢的主要器官，其源于肝脏中含有丰富的KHK，可将果糖和ATP分别转化为F1P和二磷酸腺苷，它具有两种同分异构体，分别为KHK-A和KHK-C[26]，因KHK-C的最适底物浓度较低，所以KHK-C主要负责果糖的代谢，KHK-C在肠道、肝脏、肾脏和胰腺中均有表达，但在肝脏中的表达水平最高，所以肝脏是果糖代谢的主要场所[27]。果糖在肝脏中的代谢比葡萄糖更快且更易生成脂肪。果糖进入肝脏后，在KHK的作用下转化为F1P，随后由醛缩酶B裂解为甘油醛和磷酸二羟丙酮，最终可以代谢生成TG。Patel等[28]将小鼠的果糖激酶的两种同工型基因(KHK-A和KHK-C)整体敲除后，发现给予高果糖饮食后，其F1P的mRNA表达显著减少，这证实果糖代谢受KHK的调节。同时，给予缺失KHK基因的小鼠果糖喂养后，其ATP柠檬酸裂解酶(ATP citrate lyase，ACLY)、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶表达降低[29]，ACLY可以将柠檬酸盐转化为乙酰辅酶A，从而合成脂肪酸和胆固醇，它将碳水化合物与脂质代谢之间相互联系起来。抑制ACLY可预防肝脏脂肪样变、血脂异常以及相关并发症[30]。研究[31]已经证实，果糖代谢与NAFLD的发生密切相关，其原因可能是与果糖代谢产生的TG在肝脏中堆积、肠道屏障的破坏、肠道菌群失调和炎性因子的表达增加相关。Ouyang等[32]将无肝硬化的NAFLD患者与年龄、性别和体重指数相匹配的对照组进行了比较，结果发现NAFLD患者的果糖消耗量几乎是对照组的2～3倍，而这些患者肝脏中KHK的表达增加，证明NAFLD的发病机制可能与过量摄入果糖有关。有研究[33]发现，在限制NAFLD患者果糖摄入14 d后，其VLDL平均水平降低56.7%，空腹血浆TG浓度平均降低48.4%，试验结束并恢复正常饮食后对其随访1～3个月，肝脏脂肪含量恢复到与干预前相似的水平。Gutierrez等[34]在高果糖饮食的大鼠中给予KHK抑制剂后，逆转了高果糖饮食大鼠出现的高胰岛素血症、HTG和肝脂肪变性，这表明通过抑制果糖代谢可减少人类饮食相关的代谢性疾病发生率。

3 果糖其他代谢途径对血脂的影响

由于GLUT5及KHK在人体中的广泛表达，所以果糖还在肾脏、脂肪组织、肌肉骨骼组织、睾丸和大脑等脏器中参与代谢[35-36]，其转化生成的尿酸、乳酸等可能为包括糖酵解、糖生成、糖异生、脂肪生成和氧化磷酸化的所有代谢途径提供底物，尽管它们之间相互影响的机制并不明确，但已有研究证实其均可不同程度地直接或间接影响血脂水平[37]。

4 结论

目前研究[38-39]表明，果糖的代谢主要与小肠和肝脏密切相关，高果糖饮食会显著影响人体健康，其引起的血脂代谢异常以及心脏毒性会显著增加心血管疾病死亡率。尽管目前部分研究证据仅在动物中证实，但果糖代谢的相关机制，包括脂类物质的生成、吸收的增加已经明确。当然，仍然需要继续对果糖影响人体脂质代谢的相关机制进行更深入的探讨。近年来，随着市场上含果糖的制品不断增加，受众人群不断扩大，若不加以重视，其对于人体健康的损伤会日益严重。因此，饮食结构的改变是控制血脂水平升高的基础，世界卫生组织在2015年提出建议将游离糖的摄入量减少到总能量摄入的10%以下[40]，但仍缺乏相关研究以决定果糖的具体摄入量。因此，减少果糖的过度消费，对于血脂管理及心血管疾病的发生至关重要。