药物洗脱支架植入术后边缘效应的研究进展

徐怡 农家聪 郭雅洁 许田 尤威 吴向起 吴志明 孟培娜 贾海波 叶飞

(南京市第一医院心内科南京医科大学附属南京医院南京医科大学，江苏 南京 210006)

经皮冠状动脉支架植入是目前治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病最有效的方法之一，虽然这种支架植入的理念可暂时解除局部冠状动脉的狭窄，但也因支架段血管失去相应的舒缩功能和受到各种外部应力的影响，产生一些不良的远期结果[1]。相对于裸金属支架(bare metal stent，BMS)和第一代药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)而言，新一代DES在钢梁的材料(如包含钴、铬、镍或铂金等合金材质)、平台(开环式结构为主)、厚度(大多≤80 μm)、表面聚合物的生物相容性(如采用了可吸收聚合物或DES表面采用凹槽设计、纳米设计的无表面聚合物的形式)和涂层药物(多为各种低剂量的雷帕霉素衍生物)等方面有显著的改进，其最主要的优势在于支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)率的降低和安全性的提高[2]。但支架两端5 mm的部位(支架边缘)较特殊，是介于支架和自身冠状动脉的移行区，并无支架钢梁支撑和DES涂层药物覆盖，而舒缩的径向改变和随着心肌活动的纵向运动部分受支架的影响，即便使用新一代的DES植入也无法完全避免支架边缘效应(edge effect，EE)的发生[1，3-5]，亦有研究称EE为支架边缘再狭窄[3-5]，但笔者认为此部位无支架钢梁覆盖，理论上并未介入干预过，故再狭窄的称呼不如EE更合理。因为新一代DES在降低ISR的同时，并未显著降低支架边缘的ISR发生率，故DES植入术后EE的临床意义凸显，进而增加DES远期的主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)的发生。近年来，随着冠状动脉腔内影像(intravascular imaging，IVI)技术的发展和相应软件的开发，单纯DES-EE的相关机制被逐一认知，这对于行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)时支架落点的选择有非常重要的指导意义，即利用IVI对目标病变段冠状动脉的精准测量和分析，判定支架的最佳着陆区，减少支架术后EE的发生和EE相关的MACE。现结合近年来的相关文献对DES植入术后EE的研究进展以及未来研究方向做一综述。

1 支架EE的再定义

支架EE首次作为冠状动脉内近距离放射治疗时代的一个突出的临床问题被心血管介入医生所重视[6]。二十余年前支架EE的表现是基于当时对ISR的造影结果中的Ib型概念的描述，定义为PCI术后6～12个月复查冠状动脉造影显示支架边缘5 mm段再次出现直径狭窄≥50%的局限性病变[1，7]；目前根据患者有无与支架EE相关的临床缺血症状和检查依据将DES-EE分为临床型EE和亚临床型EE[4]，但临床型EE常因需要再次血运重建治疗而较亚临床型EE得到更多关注。越来越多的证据表明，在比较BMS和DES时，ISR在形态学上存在显著差异。BMS-ISR的典型表现为早期弥漫性内膜增生，而DES-ISR则发生时间较晚。当在DES中发现新内膜增生时，它往往是局灶性的，特别是在支架边缘或支架断裂区域[8]。随着IVI对支架失败机制和冠状动脉功能学研究的进展，DES-ISR在光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查时定义为支架段内最小管腔面积(minimum lumen area，MLA)<3.0 mm2，并强调单纯的DES-EE应被单独研究(与其他ISR不重叠存在，以排除生理性因素和遗传基因因素的干扰)[5，9-10]，更多的IVI定义DES-ISR(包括DES-EE)参考血管段横断面出现超过75%的管腔面积再狭窄[11]。

2 支架EE的IVI分析方法简述

对支架EE的研究多是来自各项关于支架研究的亚组分析，早期基于造影的定义，多采用血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)进行相关机制研究[12-13]，由于IVUS探头自动回撤速度较慢(一般为0.5 mm/s)，受到心脏运动的高度影响，导致IVUS传感器在收缩期和舒张期之间的纵向位移为(1.5±0.8)mm，这种被称为“位移错乱效应”的现象使得很难确定支架边缘的精确位置[14]。基于IVUS技术中这些潜在的混杂因素对EE精确评估的限制，具有更高分辨率和受心肌收缩运动干扰较少的IVI技术替代以往的IVUS被临床用于ISR和EE的评估成为主流，如OCT技术[15-16]。随着IVI相对应分析软件的开发，尤其是人工智能理念的融入，近年来用于对冠状动脉原发病变和ISR的研究屡见发表，尤其是上海博动医疗科技股份有限公司研发的定量血流分数检测仪(quantitative flow ratio，QFR)/超声血流分数测量软件(ultrasonic flow ratio，UFR)/冠状动脉OCT定量血流分数计算软件(optical flow ratio，OFR)，已被临床证实其指导冠状动脉介入治疗显著优于传统的冠状动脉造影指导[17-19]，尤其是OFR不但可分析测量段冠状动脉功能(血流储备分数)，更能精准定量分析斑块成分(可测量斑块中脂质、纤维、钙化和巨噬细胞的绝对体积和相对占比)，使冠状动脉斑块类病理学的在体研究成为可能[20-22]，虽然目前尚未见到利用OFR分析DES-EE的机制，但这对于今后深层次地研究DES-EE提供了更精准的方法，尤其是通过OFR的斑块性质识别能力，部分研究在DES-EE的类病理组织学成分分析的方面有所突破，并依此可进一步指导精准治疗。

3 支架EE的发生机制

根据以往放射性支架时代的病理报告结果显示，EE主要由支架边缘增生的无序排列的平滑肌细胞和丰富的细胞外基质形成，可同时合并负性重构现象[23]。IVUS研究显示BMS-EE的原因是支架诱导的内膜增生和支架边缘的负性重构的联合作用[24]；而第一代DES植入后，支架近端和远端边缘再狭窄可能存在不同的机制，负性重构在近端DES-EE中起主要作用，内膜增生可能是远端DES-EE的主要原因[25]。虽然新一代DES-EE的机制研究相对较少，但随着新一代DES和IVI的使用率显著增加，以及相应IVI软件的研发，使得对新一代DES-EE发生机制、增生物成分的分析和对未来MACE影响的研究成为可能。

体内和体外的研究[26-27]已证明，金属支架植入后会引起三维血管几何形状的改变，并导致动脉与支架之间以及支架近远节段之间的顺应性不匹配。此外，金属支架植入后，如支架段与自身冠状动脉之间的直径不匹配时[如存在几何丢失(geographic miss，GM)情况、支架边缘过度扩张、支架边缘自身血管段痉挛或存在肌桥]，可能会导致支架边缘出现剪切应力上升或下降区域，层流减少，继而出现分流、紊乱流甚至逆流现象[28]；这些效应导致支架段和过渡区局部壁剪切应力改变，进而导致局部再狭窄；同时冠状动脉支架的硬度与弯曲的心脏表面以及随心脏搏动和舒缩的冠状动脉的不协调是导致DES-EE的另一个主要因素[4]，支架的钢梁结构，部分限制了支架边缘外侧局部血管的径向舒缩功能和纵向的弯曲功能，这种情况在支架外边缘(5 mm)处形成了显著的反差，径向限制的临床依据是支架植入在肌桥的近端易发生支架相关的EE[29]，纵向限制的临床依据是在支架边缘如存在铰链运动(运动幅度≥17.9°)并导致机械应力与DES-EE显著相关[30]。这些情况在永久钢梁支架的植入过程中无法避免，相关的近远期DES-MACE亦会增加，故DES-EE是心血管医生必需重视的一个问题。

4 支架EE的诱发因素

在BMS时代，由于总的BMS-ISR发生率较高(20%～30%)，单纯BMS-EE发生率相对较低，故并未被特殊重视[31]。如今已进入新一代DES时代，DES-ISR总体发生率明显降低(5%～10%)，但单纯DES-EE的发生率仍高于2.8%而在DES-ISR的分类中尤为突出[15，32]。虽然DES-EE与BMS-EE的诱发因素可能不同，但仍可有所借鉴。

4.1 患者因素

第一代DES时代，IVUS研究[33]显示糖尿病患者支架植入术后DES-ISR的发生率高于非糖尿病患者。但另一项对于糖尿病患者DES-EE的小样本研究[34]却得出了有趣的结论：支架近远端边缘的血管均发生了不同程度的正性重构，虽然局部斑块体积增加，但最终的管腔面积并未缩小。少数研究提示患者的炎症状态对支架EE的形成有一定影响，但往往与局部的血管损伤相关[35]。

4.2 病变因素

在支架未完全覆盖原位病变的情况下易发生支架EE，这在以往被称为GM[36]，但随着IVI研究的进展，具体的量化指标已用于临床。支架边缘如存在残余斑块是EE形成的潜在因素，IVUS的早期研究[32]结论是支架边缘斑块负荷超过55%是DES-EE的强预测因素，这个结论同时适用于支架近端和远端边缘。OCT的研究[15]进一步明确了支架边缘斑块如为脂性斑块(脂质弧度≥185 °)和MLA<4.1 mm2与1年后DES-EE密切相关。另外，炎症指标(OCT可见的巨噬细胞聚集)和微通道可能在DES-EE的发展中起到一定的作用，但仍需更多的数据证明[15，37]。

4.3 操作因素

以造影指导的PCI，术后即刻支架边缘残余狭窄是后期随访时DES-EE的主要预测指标，且支架近端发生EE的概率高于支架远端[38]，这种情况常见于支架未完全覆盖球囊预扩张的范围(属于一种医源性GM的概念范畴，常是由于病变预处理时球囊膨胀状态下滑动，临床上称为“西瓜子效应”，引起球囊损伤范围过长导致)[36，39-40]，亦可能在支架内后扩张时球囊的肩部超出支架边缘，导致支架边缘以外血管壁损伤(夹层或血肿等)。IVUS研究[41]显示只有显著的支架边缘夹层(夹层弧度≥60 °或合并管腔面积<4 mm2)才与早期支架血栓相关。由于OCT具有更高的分辨率，其用于DES-EE研究的优势凸显，但结果不尽相同。早期研究[42]显示支架边缘血流未受限的轻度夹层(长轴显示夹层长度的中位数为2.9 mm，短轴显示周长的中位数为1.2 mm，轴长的中位数为0.6 mm)，即便33%的夹层累及冠状动脉中膜，20%的病例累及外膜，随访并未发现有支架血栓发生，与1年的DES-EE无显著相关性。另一项OCT的研究[43]也显示只有长度>3.55 mm的支架远端边缘夹层才是1年后器械(在此文献中特指支架)相关联合终点的预测指标。但最近的一项OCT的研究[44]显示即便支架边缘仅存在轻度的夹层，更远期的随访(随访日期中位数>2年)显示MACE发生率显著增高。

5 DES-EE的治疗方法

DES-ISR是一个总括性术语，各种类型的ISR可能存在不同的潜在的病理生理过程，DES-EE是DES-ISR的其中一种类型。因此，任何ISR处理方式的关键步骤是确定发病机制[5，45]。目前无统一的治疗原则，基于DES失败治疗的推荐，应量体裁衣，行相应的IVI检查，找寻原因，选择合适的治疗手段(药物球囊、新的DES植入等)[5，9]。但最好的手段是预防，从患者的药物预准备入手，改善患者支架术时的炎症状态，操作时IVI指导支架落点和合适的支架尺寸(尽量避免支架边缘着落于富含脂性成分、斑块负荷>50%以及炎性细胞聚集的部位)[16，46]，避免过度成角扭曲、自身血管摆动幅度过大(铰链现象)和肌桥等处放置支架。

参照近年来针对DES-ISR的治疗建议，针对DES-EE的处理应遵循以下原则：(1)多体位造影确定DES-EE部位有无显著的铰链样运动。(2)应使用IVI(OCT最佳)确定其发病机制，尤其是支架边缘是否存在肌桥、DES-EE的斑块性质等；如DES-EE狭窄过重，可先用2.0 mm的球囊预扩张后再行检查。(3)病变预处理：根据IVI检查结果，术者可实施充分的病变预处理，如DES-EE以纤维性斑块为主，则使用带切割功能的球囊预扩张；如以钙化斑块为主，必要时可使用旋磨等；如以脂性斑块为主，则普通耐高压球囊预处理即可。(4)IVI再次确认DES-EE预处理效果，如预处理效果满意(残余狭窄<30%，TIMI血流3级，无长度>2 mm、弧度>60 °和深达中膜的夹层存在时)，尤其是不适合再次植入DES时(远端无合适的支架落点，如存在肌桥、弥漫性脂性斑块等)，推荐使用药物球囊处理[47]；如预处理效果不满意(残余狭窄重，存在大的夹层或血肿等)，或DES-EE处存在不可改变的机械因素(如位于铰链运动部位等)，应首先考虑再次植入DES[48]。(5)再次植入DES时必须注意新的支架落点的选择，避免上述DES-EE的易发因素的存在，强烈推荐IVI(尤其是OCT)指导下再行PCI。

6 展望

虽然已对DES-EE做了很多研究，但仍有以下几点需关注：(1)目前对于DES-EE的研究时间多为DES植入后6～12个月，后期持续的跟踪随访数据缺少；(2)对于早期发生DES-EE斑块性质的研究以及与药物治疗和危险因素控制程度的相关性研究缺乏；(3)缺少亚临床DES-EE的后期跟踪随访的临床数据以及药物和危险因素控制程度的相关性研究。以上这些方面随着IVI的广泛开展和相应IVI软件的开发，在今后可更深层次地研究新一代DES-EE的机制，目的是优化支架落点，降低后期支架失败率，以及寻找更优化的药物治疗方案。