布氏杆菌感染致中期妊娠稽留流产1例

陶梅，陈凯，杨辰晨

作者单位：271199 山东 济南，1.山东电力中心医院妇科；2.济南市人民医院 山东第一医科大学附属人民医院妇产科

布氏杆菌病(Brucellosis)是由布鲁氏菌感染引起的一种自然疫源性人畜共患疾病，全球范围内布氏杆菌病流行区主要位于中东、西亚、拉丁美洲及地中海地区，我国以内蒙古及西北等牧区多见[1-3]。本文对1例非牧区布氏杆菌感染导致中期妊娠稽留流产患者的临床病例资料进行整理，并检索国内外数据库中相关文献进行文献复习，总结该病临床特点、诊治方案及妊娠结局，现报道如下。

1 病例资料

1.1 一般情况

患者女，23岁，因“停经15周，阴道流血1 d”于2022-04-11入院。末次月经：2021-12-28，入院时孕周为15周。妊娠反应不明显，产检不规范，孕12+周首次产检彩超提示：头臀6.4 cm，NT约0.11 cm，胎心160次/min，胎盘厚1.4 cm，羊水最大深度3.4 cm。1 d前无明显诱因出现阴道流血，色暗红，量少，无腹痛腹胀，无阴道流液，来我院就诊，彩超检查：双顶径2.4 cm，头围9.3 cm，腹围7.6 cm，股骨长1.3 cm，羊水最大深度1.5 cm，未见胎心搏动。胎盘附着于子宫前壁，胎盘0级，提示胎死宫内。以“稽留流产”收入院。既往体健，否认肝炎、结核等慢性病史，无手术、输血史，无药物过敏史；否认外地久居及疫区居住史。既往顺娩1次，无引流产史；父母及姐姐体健，否认家族传染病和遗传病史。入院初步诊断：稽留流产、15周妊娠G2P1L1。

1.2 相关检查结果

入院查体：体温36.9℃，脉搏98次/min，呼吸20次/min，血压117/71 mmHg；神志清，精神可，全身皮肤黏膜未见皮疹、黄染；浅表淋巴结未触及明显肿大；心、肺、腹部查体未见明显异常，无皮疹，咽部无充血，扁桃体不大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹膨隆、软、无压痛，四肢活动正常，双下肢无水肿，神经系统检查无异常。产科检查：宫高脐耻之间；阴道检查：宫颈光滑，韧，宫口未开；未听及胎心。辅助检查：产科彩超：宫内早孕，死胎，大小相当于14+4周。入院后进一步检查，心电图提示：正常范围心电图；血常规和CRP结果：WBC 7.74×109/L，中性粒细胞比例 61.8%，淋巴细胞比值31.3%，CRP 23.95 mg/L，余未见异常；血型：O型Rh阳性；不规则抗体阴性；尿常规正常；凝血五项正常；降钙素原：0.227 ng/mL；生化全项： ALT 312 U / L，AST 177 U / L。

1.3 诊疗经过

患者入院后拟完善检查给予引产，但入院第1天常规化验发现肝转氨酶异常升高，患者开始发热，再次详细追问病史。自诉2月前无明显诱因发热，体温最高38.5℃，无头晕头痛、胸闷心悸、腹痛腹泻、流涕咳嗽不适，有乏力，未做任何诊疗，1周后自行好转；入院3 d前再次发热，每日17点左右出现，最高达39℃，可自行降至正常。入院当天的CRP和降钙素原指标也偏高，邀请感染科会诊，感染科医生进一步追问病史，了解到患者父母家中散养山羊。会诊后初步诊断：肝损害原因待查、发热待查；建议完善甲肝、戊肝测定、EB病毒和巨细胞病毒联合核酸检测、布氏杆菌凝聚实验、血培养等检查，先抗感染对症治疗。根据会诊意见完善相关检查，先给予口服降酶灵胶囊(0.3 g tid)和静滴注射用复方甘草酸单胺S(80 mg qd)对症改善肝功能，会诊建议暂选用静滴盐酸左氧氟沙星注射液0.1 g治疗感染。入院第2天相关检查结果回报：布氏杆菌凝聚实验：虎红平板(rose-bengal test,RBT)阳性和试管凝集试验(standard tube agglutination，STA)阳性(滴度1∶800)；甲肝、戊肝测定正常；EB病毒和巨细胞病毒DNA定量正常；优生十项：弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒I型、单纯疱疹病毒II型IgM抗体正常；腹部彩超未见明显异常；胸部CT：胸廓对称，气管主支气管通畅，双肺纹理增重，心影肺门不大，纵隔内未见明显肿大淋巴结影；双侧胸膜腔光滑，双侧胸腔内未见明显积液影；扫描范围内脾脏增大。进一步由产科、感染科、ICU及药剂科进行多学科会诊，诊断布氏杆菌感染。给予口服利福平片0.45 g qd和多西环素片0.1 g bid；静滴注射用头孢曲松钠2 g qd，疗程1～2周。考虑到患者目前中期妊娠稽留流产，如继续等待，发生宫腔感染、凝血功能障碍甚至DIC的风险增加，积极治疗感染同时启动引产，采用利凡诺羊膜腔内注射用药引产术，当日下午16点在超声引导下羊膜腔内穿刺，注入利凡诺100 mg，过程顺利，2 d后顺利引产，产后宫缩好，阴道流血少。动态复查肝功、CRP及降钙素原，各指标逐渐下降并趋于正常。住院期间患者体温呈波状热变化，早晨正常，后逐渐升高，至晚上19点左右体温最高，住院前3 d体温最高达39℃，住院后期最高体温为38℃。入院第6天血培养结果回报：马其他布鲁氏菌[4]。抗生素治疗1周后患者及家属强烈要求出院，告知其注意事项，并嘱其出院后继续口服利福平和多西环素片联合治疗至少6周，动态复查随访。目前回访，患者一般情况良好无发热。

2 讨论

非牧区布氏杆菌感染病例相对少见，且由于临床症状不典型，易出现误诊和漏诊，妊娠期布氏杆菌感染更为罕见，如不能及时发现并合理治疗会导致多种不良妊娠结局[5-6]。本例患者住院诊断布氏杆菌感染有一定幸运性，患者入院初衷本是引产，但在完善引产前检查时发现肝功能明显异常，感染科会诊后病因检查及时发现了布氏杆菌感染，诊断后立即给予合理治疗，恢复过程良好。

值得反思的是，本例患者曾在2月前出现异常发热，实为布氏杆菌病感染初期，此时如果患者能重视该异常，并及时诊疗，有可能及早发现布氏杆菌病，在未造成不良妊娠结局前启动治疗，有机会保全本次妊娠。因此，妇产科临床医师有必要加强对妊娠期布氏杆菌感染的早期识别、鉴别诊断、诊疗及预防，从而改善妊娠期布氏杆菌感染的母婴预后。

2.1 妊娠期布氏杆菌病流行病学特征

布氏杆菌病作为人畜共患传染病，是我国《传染病防治法》中规定的乙类传染病。人群对布氏杆菌病普遍易感，但男性多于女性，多与其职业特点及所处地区有关[7]。人类主要通过接触病畜(如山羊、绵羊、牛等)或食用其乳制品/肉制品等感染，也可以通过局部皮肤病变、眼结膜以及吸入污染的灰尘或气溶胶致病。人与人之间的传播很罕见，仅有少数因输血、性生活、先天性、实验室和院内感染的报道[8]。布氏杆菌目前有6种亚型，其中羊布氏杆菌是感染人类最常见的亚型。非流行区妊娠期感染布氏杆菌十分少见，国内相关文献报道罕见，但该病流行区有一定发病率，国外文献报道流行区发病率约在1.3%～12.2%之间[9]。妊娠期感染布氏杆菌后临床症状极不典型，从轻微发热到多系统损伤都有可能，常见症状和体征包括发热、乏力、盗汗、关节痛、头痛、寒颤、脊柱压痛、食欲不振和体重减轻等。由于患者临床表现不具备特异性且布氏杆菌病原学培养阳性率不高，临床上易出现误诊和漏诊[10]。布氏杆菌病诊断的金标准是病原学检查分离或培养出布氏杆菌，但由于布氏杆菌体外生长缓慢，培养阳性率往往不高，故阴性结果也不能完全排除本病，还应充分结合流行病学史、临床表现及血清学检查结果进行诊断[4，11]。

2.2 妊娠期感染布氏杆菌导致不良妊娠结局

妊娠期感染布氏杆菌如未及时发现和治疗会造成自然流产、早产、胎死宫内、低体重儿等各种不良妊娠结局；严重的布氏杆菌感染会导致孕产妇和新生儿死亡，但此类危重病例发生概率极低；目前没有明确证据显示妊娠期布氏杆菌感染和新生儿先天畸形有关[12-16]。另外，流产等不良妊娠结局发生是否与布氏杆菌血清凝集素滴度高和伴有菌血症呈正相关尚存在争议[17]。

布氏杆菌感染导致不良妊娠结局可能有以下机制和原因：布氏杆菌进入机体后先被吞噬细胞吞噬，随淋巴液到达附近淋巴结，大量繁殖导致细胞裂解，进一步释放大量菌体和毒素感染附近细胞或系统性播散到身体其他部位，引起播散区组织细胞的变性坏死。布氏杆菌还会抑制机体免疫，阻止补体系统激活和体内杀菌物质产生，从而加速细菌增殖，增殖到一定数量后突破淋巴屏障而侵入血液循环，造成母体菌血症和内毒素血症[7,18]。研究还发现布氏杆菌产生的内毒素和破碎菌体还会作为特异性抗原使人体致敏；另外，布氏杆菌感染导致的急性发热反应、弥散性血管内凝血、胎盘炎症也是潜在影响孕妇和胎儿的致病因素[19]。有趣的是，研究发现布氏杆菌感染人类导致的生殖系统损害和不良妊娠结局危害程度轻于感染动物。主要原因如下：赤藓糖醇是布氏杆菌增殖生长的重要因子，动物胎盘中赤藓糖醇成分含量多，而人类胎盘中缺乏赤藓糖醇成分，这对布鲁氏菌感染侵袭可起到一定保护作用；另外，研究还提示人类孕妇羊水有一定潜在抵抗布氏杆菌的能力，这也对孕妇感染布氏杆菌后降低胎儿损害起到了部分作用[17,20]。

2.3 妊娠期感染布氏杆菌的治疗

布氏杆菌病治疗遵循早期、联合、足量、足疗程的原则，必要时延长疗程来防止复发及慢性化。布氏杆菌属于细胞内感染菌，治疗最好选用能进入细胞且在其酸性环境中具有活性的抗生素，国内推荐常用四环素类、利福霉素类药物，亦可使用喹诺酮类、磺胺类、氨基糖苷类及三代头孢类药物[4]。一线治疗药物为多西环素联合利福平或链霉素，治疗方案为多西环素(100 mg/次，bid，6周)+利福平(600～900 mg/次，qd,6周)和多西环素(100 mg/次，bid，6周)+链霉素(肌注15 mg/kg，qd，2～3周)。难治性病例可加用氟喹诺酮类或三代头孢菌素类。妊娠期布氏杆菌感染如能及时诊断和有效治疗可显著降低流产等不良妊娠结局并足月分娩,药物治疗在考虑疗效同时需考量对胎儿生长发育的影响[21]。目前国内建议治疗方案如下：妊娠12周内的感染口服利福平10 mg/kg/次，qd，6周；妊娠12周以上的感染采用利福平+复方新诺明(8～40 mg/kg，bid)，联合用药6周。妊娠12周以前或36周以后不建议使用复方新诺明，主要考虑其有胎儿致畸和核黄疸的危险[4，22]。国外治疗推荐和最常用的方案也是利福平与甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(复方新诺明)联合用药6周[23]。单独使用利福平或甲氧苄啶/磺胺甲恶唑的治疗方案虽然不良作用小，但存在疗效不足和容易复发的弊端[24]。妊娠期应避免使用氨基糖苷类药物，如链霉素、卡那霉素及结核放线菌素等，对妊娠期布氏杆菌病患者次选联合抗菌药物可选用相对安全的头孢类药物或阿齐霉素[25]。如果患者已发生流产或胎死宫内则可以选择疗效更佳的正常一线用药方案。总之，妊娠期布氏杆菌病治疗应综合患者病情、妊娠时期和胎儿发育情况，权衡利弊来选择用药。

综上所述，妊娠期布氏杆菌感染要注重防范、识别、早期诊断和合理治疗。妇产科临床医师应加强对妊娠期这类特殊罕见感染性疾病的认识，对来自非流行区的疑似患者也要注意询问其接触史、职业史、饮食居住史，保持对妊娠期布氏杆菌病的警惕性，避免延误诊断和漏诊，从而减少不良妊娠结局发生，保障母婴安全。