中医药治疗羟基脲致下肢溃疡1例※

王轩宇 阙华发

羟基脲（hydroxyurea，HU）是一种核苷酸还原酶抑制剂，可以周期特异性地抑制细胞的DNA合成并促细胞凋亡，临床上主要用于治疗Philadelphia染色体阴性的慢性骨髓增生性疾病，如原发性血小板增多症、慢性髓系白血病、骨髓纤维化等[1]。羟基脲的安全性较高，但长期服用可导致的不良反应包括疲劳、头痛、恶心、呕吐、腹泻、发热等，并可造成皮肤黏膜溃破，而经久不愈的皮肤溃疡有癌变的风险[2,]。

有报道[3]指出，持续服用羟基脲导致皮肤溃疡的中位时间为37个月左右，好发于中老年女性，以小腿中下段、外踝部多见，也可发于胫前、足部、上肢、口腔、面颊等部位，病灶大多边界清，基底部多呈黄色，伴纤维蛋白样坏死，疼痛较剧，疮周皮肤呈红色，并可有白色萎缩。目前溃疡的发病机制并不明确，可能是通过抑制DNA合成、阻碍DNA修复，降低角质形成细胞活力，从而造成皮肤萎缩；阻碍红细胞DNA合成，使患者出现获得性巨幼红细胞增多症，巨幼样变的红细胞难以通过毛细血管，造成局部组织缺氧；还有研究发现，羟基脲对血管内皮和血小板有直接影响，导致溃疡区域的局部纤维蛋白血栓形成和血管炎性病变，加重局部缺血[4]。本文报道中医药治疗羟基脲致下肢溃疡1例，以期为临床治疗提供新思路。

1 病案介绍

关某，女，79岁，因“左小腿溃破5月余”于2020年9月24日入院。患者既往有原发性血小板增多症病史15年，长期服用羟基脲。2020年4月左小腿前外侧出现一黄豆大小皮肤溃破伴疼痛，外涂百多邦无改善。2020年6月于外院诊治，予3%硼酸湿敷、黏蛋白敷料、复方多粘菌素B软膏外用，并口服复方甘草酸苷等治疗3月余，创面较前扩大，期间行皮肤深部活检术，病理提示“考虑血管炎改变，羟基脲相关可能”。现症见：左小腿中下段前外侧见一创面（见图1），大小约4.5 cm×4.5 cm，色淡，见黄白色腐肉组织附着牢固，创面疼痛剧烈，疮周暗红肿胀，延及外踝，肤温高，触痛（+）。舌暗红，苔黄腻，舌下络脉瘀滞，脉弦。血常规示：红细胞 2.68×1012/L↓，血小板 625×109/L↑。脓培养示：铜绿假单胞菌生长。西医诊断：①左下肢溃疡（羟基脲不良反应）；②原发性血小板增多症。中医诊断：臁疮，辨为湿热瘀阻证。治法：清热利湿，化瘀通络。处方:①三妙丸合萆薢渗湿汤加减，药用：苍术12 g，黄柏9 g，黄芪30 g，萆薢15 g，虎杖15 g，当归12 g，赤芍15 g，丹参15 g，葛根30 g，僵蚕6 g，薏苡仁15 g，败酱草15 g，忍冬藤15 g，皂角刺12 g，失笑散9 g，制大黄9 g，蒲公英30 g，牛膝12 g，生甘草6 g。14剂，日1剂。②外用少量五五丹祛腐蚀疮，水蛭粉外掺，红油膏纱布盖贴。续予羟基脲口服。

图1 初次入院时创面

2020年9月29日二诊：腐肉组织较前松动，改五五丹为九一丹，并配合蚕食清创，出院时患者腐肉明显减少，故停用九一丹，后门诊随访规律换药。

2020年11月24日三诊：治疗2个月后创面较前缩小，脓腐几净（见图2），细菌培养无菌生长。创面约3.5 cm×3.0 cm，色红，无明显腐肉组织，疮缘见白色上皮生长，触痛（+）。舌暗红质润，苔薄白，脉弦。辨为气虚血瘀证。治法：益气化瘀，健脾补肾，活血生肌。处方：①补阳还五汤合六君子汤加减，药用：黄芪30 g，党参15 g，白术9 g，茯苓12 g，薏苡仁15 g，当归9 g，赤芍15 g，丹参15 g，葛根30 g，淫羊藿15 g，熟地黄12 g，山萸肉12 g，槲寄生30 g，桂枝6 g，苦参30 g，陈皮9 g，生山楂15 g，大枣9 g，牛膝15 g，炙甘草9 g。14剂。②外用水蛭粉、生肌散，白玉膏外敷。

图2 治疗2个月后创面

2020年12月23日四诊：治疗3个月后，创面明显缩小（见图3），约0.5 cm×0.4 cm，色淡红，无腐肉，疮周肤色稍暗，肤温不高，触痛不显。外用生肌散外掺，白玉膏外敷，换药1个月后，创面愈合（见图4）。随访半年未复发。

图3 治疗3个月后创面

图4 创面愈合

按《诸病源候论》关于药物毒副作用的记载：“凡药物云，有毒及有大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人。”本案患者年老，禀赋不耐，药毒内侵，早期损伤脾胃，脾胃运化失司，水湿内生，蕴久化热；中期药毒入血，毒血郁结，经络阻隔，不通则痛，瘀久化热；久病正虚，卫外不固，湿热、瘀热、邪毒搏结于肌腠，发为溃疡。初诊时治以清热利湿，化瘀通络。处方予三妙丸合萆薢渗湿汤加减。方中苍术苦寒香燥，可燥湿健脾，使湿无由生，湿去热无所附；黄柏苦寒，苦以燥湿，寒能清热，且偏走下焦，除足膝之湿热；赤芍、丹参、当归凉血活血；黄芪、皂角刺益气扶正托毒，促毒邪移深就浅；薏苡仁、败酱草利湿排脓；萆薢清热利湿；虎杖、忍冬藤解毒除湿；葛根升阳举陷；失笑散、制大黄活血止痛；蒲公英清热解毒；僵蚕解毒散结止痛；牛膝引药下行；生甘草调和诸药。三诊时湿热毒邪十去八九，然药毒久居，其气必虚，脏腑衰弱，气血生化乏源，创面失于濡养，故经久难愈，治拟益气化瘀，健脾补肾，活血生肌，处方予补阳还五汤合六君子汤加减。方中黄芪味甘、性微温，可健脾益气，气为血之帅，气旺则血行，且补气以生血；当归味甘、辛，性温，取其养血活血，与黄芪合用则益气养血，活血化瘀，补而不留瘀，祛瘀而不伤正；党参、白术、茯苓、赤芍、丹参合用，可益气健脾，养血活血；淫羊藿、熟地黄、山萸肉、槲寄生补肾填精；葛根升阳举陷；薏苡仁健脾利湿；桂枝温阳通络；大枣补气养血；陈皮、山楂健胃消食以助药力；牛膝引药下行；苦参清残余湿热；炙甘草调和诸药。

“外科之法，最重外治”。外治法是中医外科治疗疾病的核心所在，在疾病的不同阶段采用对应的外治法能显著提高疗效。在祛腐阶段，创面腐肉未脱、脓液不净，《千金要方》载“水蛭治下筛，酒服3克，日二，恶血消即愈”，水蛭破血逐瘀止痛力强，水蛭粉外用可破血逐瘀、疏通经络，恢复局部气血运行，促使毒随脓泄[5]。丹药乃提脓祛腐拔毒之品，配合油膏厚敷可煨脓祛腐，使局部创面脓液分泌增多，腐肉组织得以软化、溶解、脱落，促使创面基底部暴露，再配合蚕食清创清除伪膜及坏死组织。腐肉已祛，则重在生肌，《外科启玄·明疮疡宜贴膏药论》云:“在凡疮毒已平，脓水来少，开烂已定，或少有疼痒，肌肉未生，若不贴其膏药,赤肉无其遮护，风冷难以抵挡,故将太乙膏等贴之则煨脓长肉。”在生肌阶段，创面分泌物少，肉芽组织及上皮组织生长缓慢，故用具有补虚祛瘀生肌之效的生肌散、白玉膏外用以煨脓生肌长肉，加速创面愈合。

2 总结

羟基脲所致皮肤溃疡，创面局部疼痛剧烈且难以愈合，严重影响患者的生活质量，由于病灶存在癌变风险，更需提高警惕。目前认为，若对于原发病治疗有替代方案者，首选停用羟基脲；对于无法停用羟基脲的患者，应减少用量，并加强局部溃疡的预防和治疗[7]。中医药在辨证论治基础上内外结合治疗慢性难愈性创面疗效显著，为本病的治疗提供了新思路。