甲氨蝶呤不同给药方案治疗异位妊娠患者的回顾性分析

游丽娜，徐 虹，夏洪颖，梁月琴

(昆明市延安医院 药学部，云南 昆明 650051)

异位妊娠又被称做宫外孕，是指孕卵在子宫腔外着床的一种特殊情况，在异位妊娠中绝大多数是输卵管妊娠[1]。治疗异位妊娠的方法主要有手术治疗和药物治疗，而药物保守治疗常用的药物有抗代谢类化疗药甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)和5-氟尿嘧啶，孕激素受体拮抗剂米非司酮以及中药治疗等[2-4]。近年来，最常用方案为MTX和米非司酮联合用药。MTX能抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收，从而起到杀胚的作用；但治疗过程中，也常伴随消化道损伤、肝肾损害、骨髓抑制等药物不良反应[2]。相关文献报道[5-8]，MTX治疗方案很多，常用的有以下2种：一种为单剂量方案，即单次肌注给药，给药量常用1 mg/kg或50 mg/m2计算；另一种为多剂量方案，常用剂量为0.4 mg/kg/d，肌注，5 d为一疗程。本研究通过对我院使用MTX治疗异位妊娠患者的用药情况进行比较分析，探讨MTX不同给药方案之间疗效和不良反应差异原因，以期为临床合理用药提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性调研本院妇科2017年1月-2019年6月的MTX治疗异位妊娠患者用药病历228例，其中剔除29例局部用药(即超声引导下穿刺或在胸腔镜下将甲氨蝶呤直接注入输卵管的妊娠囊内)患者以供研究。

1.2 分析方法

参照《输卵管妊娠诊治的中国专家共识》、《妇产科学》中异位妊娠部分以及甲氨蝶呤药品说明书、新编药物学等权威临床资料，评价本院甲氨蝶呤治疗异位妊娠患者给药剂量的合理性，不同给药方案对患者的治疗效果及相关不良反应发生率的差异进行评价分析。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 不同年龄段患者用药方案、给药剂量分析

199例患者平均年龄31岁，将其分为四个年龄段。其中，单剂量方案各个年龄段用药剂量差异不大；而多剂量方案各个年龄段用药剂量略呈递增趋势，给药剂量分布情况，见表1。

表1 不同年龄段患者给药剂量分布情况

2.2 患者给药方案及用药剂量情况

给药方案分为单剂量方案(1 mg/kg，D1)和多剂量方案(0.4 mg/kg/d，D1～D5)，其中单剂量方案47例，占23.62%；多剂量方案152例，占76.38%。不同给药方案用药剂量分布情况，见表2。

表2 不同给药方案用药剂量分布情况[n(%)]

2.3 不同给药方案治疗效果比较

目前对最佳的MTX治疗方案并未达成共识，治疗成功与否取决于使用的MTX治疗方案和患者治疗初的血清人绒毛膜促性腺激素(β-human choionic gonadotophin，β-hCG)水平[1]。本文统计了199例患者治疗初期血β-hCG情况，及hCG不同表达水平组的治疗结局，见表3。在治疗第4 d和第7 d测血β-hCG，如果在治疗后4～7 d血β-hCG下降超过15%，则每周随访血β-hCG，当其下降并连续3次阴性，腹痛缓解或消失，阴道流血减少或停止者为显效[1]。2种用药方案治疗患者的有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其治疗效果比较，见表4。

表3 患者治疗初期血β-hCG情况

表4 2种给药方案治疗效果比较

2.4 药物不良反应情况分析

本文所述199例异位妊娠患者应用甲氨蝶呤治疗过程中，发生的药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)以口腔溃疡、骨髓抑制居多，且大多为多剂量治疗方案所致。ADR分布情况详见表5。

表5 两种给药方案患者ADR情况分布[n(%)]

3 讨论

3.1 患者使用甲氨蝶呤治疗有效率

结合患者身高、体重、体表面积，确定MTX给药剂量，我院199例患者用药医嘱大多合理。《输卵管妊娠诊治的中国专家共识》[1]指出，患者治疗有效的依据为肌注第4 d、7 d监测血β-hCG是否下降超过15%。据国外报道[10，11]，在异位妊娠治疗中甲氨蝶呤仍是最佳的一线治疗方案，且初始hCG浓度和异位妊娠(Ectopic pregnancy，EP)直径是MTX成功治疗的最佳预测因素，因此密切关注β-hCG水平也是治疗是否有效的关键。本次研究中本院两种给药方案治疗有效率均较高，差异无统计学意义(P>0.05)。199例患者中，以初期血hCG浓度≤500 U/L者居多，且其有效率高于其他hCG浓度组，这与报道相一致[1、12]。本院目前异位妊娠患者MTX单剂量方案采用1 mg/kg，该方案与50 mg/m2方案疗效方面是否有差异，仍需进一步验证。

3.2 不良反应情况分析

相关文献报道[13-15]，MTX 敏感性及耐受性存在明显个体差异，即便是小剂量MTX也可能发生严重的骨髓抑制从而导致患者死亡。而MTX小剂量分次肌肉注射方案不良反应率较单次肌肉注射方案多[2，16-18]。本研究发现，单剂量方案不良反应发生率明显低于多剂量方案，骨髓抑制和口腔溃疡在单剂量方案中均未出现。MTX和其他药物一样，ADR通常有可预测型和不可预测型两种[13，19]。其中，可预测型与药物在体内蓄积有关，通常与用药总量和时间长短成正比，随着使用时间的延长，出现ADR的概率增大，高浓度维持时间越长，其毒性发生率越高。相关文献报道[20-22]，MTX的有效性及ADR与MTHFR基因多态性位点密切相关。因此，临床应用MTX前，行药物相关代谢基因检测，根据检测结果调整MTX给药剂量可最大程度提高治疗效果，降低不良反应的发生。

综上所述，本院甲氨蝶呤治疗异位妊娠患者的医嘱基本合理，单剂量方案和多剂量方案治疗有效率方面无明显差异，但单剂量治疗方案不良反应发生率较低，应用方便，此疗法可作为首选。在临床用药过程中，仍需注意患者个体差异，遵照《输卵管妊娠诊治的中国专家共识》中给出的给药剂量、用药方案进行科学给药，并根据患者病情进行及时调整用药。治疗前，进行MTX药物代谢相关基因检测；治疗过程中，不仅要密切关注β-hCG水平，还应监测患者MTX血药浓度，监测相关不良反应，使患者获得最佳治疗效果。