硝酸异山梨酯片对原发性高血压患者一氧化氮和内皮素-1水平的影响

祁泽明 郑星虎 吕宏艳

原发性高血压发病率逐年升高，现已成为全世 界重要的公共卫生问题之一，近年来的相关研究主要集中于高血压发生的血管分子生物机制。目前研究表明血管内皮功能障碍在高血压的发生、发展中可能起重要作用[1]。研究发现一氧化氮（nitric oxide，NO）和内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是反映内皮功能的指标，原发性高血压患者体内NO释放减少，血管壁炎症反应增强，血管内皮受损，缩血管活性物质内皮素增多，血小板聚集性增强，最终使得高血压进一步发展[2]。新近有学者认为血压变异性可激活血管内皮功能紊乱，促进动脉硬化及心肌重构，是高血压发生、发展的重要原因[3]。本研究探讨硝酸异山梨酯片对原发性高血压患者NO和ET-1水平的影响，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选择2018年1月至2020年12月金昌市第一人民医院住院确诊的原发性高血压患者216例，男114例，女102例，年龄28～86（63.2±14.5）岁。应用随机数字表法分为观察组和对照组，各108例，观察组男56例，女52例，年龄29～86（64.2±12.5）岁；对照组男58例，女50例，年龄28～80（61.2±17.0）岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）均符合《中国高血压防治指南（2018年修订版）》诊断标准[4]；（2）原发性高血压患者入院当天及第2天停服所有降压药物。排除标准：（1）服药中断或失访未完成本试验；（2）睡眠呼吸暂停低通气综合征；（3）冠心病、心功能不全、严重心律失常；（4）肝肾功能异常；（5）慢性呼吸系统疾病；（6）恶性肿瘤。本研究经医院医学伦理委员会批准通过（批准文号：KY20210004），两组患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 服药方法两组患者均给予酒石酸美托洛尔片（珠海同源药业有限公司，国药准字：H20057289，批号：170605）25 mg/次，口服，2次/d，苯磺酸氨氯地平（苏州东瑞制药有限公司，国药准字：H20020390，批号：170551707）5 mg/次，口服，1次/d等常规治疗，观察组在常规治疗基础上加用硝酸异山梨酯片（山西云鹏制药有限公司，国药准字：H14025799，批号：G181203）10 mg/次，口服，3次/d，连续服药2个月。

1.2.2 血压的测量 两组患者采用标准袖带台式水银血压计测量血压，以右上肢肱动脉坐位血压为准，测量血压前安静休息30 min，间隔5 min测量1次，分别以柯氏音第1音和第5音为收缩压和舒张压数值，共测量3次最后取平均值。根据高血压水平将观察组患者分为轻度亚组、中度亚组及重度亚组。

1.2.3 NO和ET-1水平的检测 入院第2天及治疗后2个月，于清晨空腹抽取静脉血5 mL加乙二胺四乙酸钠抗凝，2 h内3 000 r/min，离心20 min，吸取上清液，注入离心管中，置于-80℃冰箱冻存。测量前将冻存标本置于冷水中复溶，温浴、离心，取上清液，采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定NO和ET-1水平，试剂盒均由北京方程佰金生物科技有限公司提供［批号：FU-R2964（201408）、FU-R2342（201408）］，所有测定严格按照说明书操作。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Post-Hoc分析。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血压水平比较见表2。

由表2可见，两组患者治疗前后收缩压、舒张压比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表2 两组患者治疗前后血压水平比较（mmHg）

2.2 两组患者治疗前后NO和ET-1水平比较见表3。

由表3可见，治疗前两组间NO和ET-1水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组治疗后NO水平高于对照组，ET-1水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表3 两组患者治疗前后NO和ET-1水平比较

2.3 观察组中不同亚组治疗前后血浆NO、ET-1水平比较见表4。

由表4可见，不同亚组治疗前NO和ET-1水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。3个亚组治疗后NO水平比较差异有统计学意义（P＜0.05），但ET-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。中度、重度亚组治疗后NO水平均低于轻度亚组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表4 观察组中不同亚组治疗前后NO、ET-1水平比较

3 讨论

目前研究认为内皮功能紊乱在高血压发病过程中起重要作用，内皮功能障碍导致高血压的发生、发展。多项研究显示，原发性高血压患者在内皮NO合成酶结构和功能发生异常、NO产生减少、黏附分子产生增加及血管壁炎症反应等多种因素影响下可引起血管内皮损伤[5]。近年来研究发现硝酸酯类药物对血管内皮有保护作用，NO和ET-1是反映内皮功能的指标，研究发现原发性高血压患者体内NO释放减少，血管壁炎症反应增强，血管内皮受损，缩血管活性物质ET增多，血小板聚集性增强，最终使高血压进一步发展[6-8]。Stokes等[9]应用单硝酸异山梨酯和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂观察对高血压患者脉搏反射波的影响，发现与后者比较，单硝酸异山梨酯可显著改善老年高血压患者脉搏波反射指数，在高血压治疗中发挥更有益的作用。Steven等[10]研究发现大鼠体内通过长期应用5-单硝酸异山梨酯导致内皮功能紊乱和氧化应激增加，主要机制可能是血管ET激活和还原型腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活，NO合成酶解耦联，这与Oloyo等[11]的研究结果基本一致。有研究证实，硝酸酯类药物能够改善内皮依赖性血管舒张功能，同时增加NO的合成和减少ET-1释放，拮抗其缩血管效应[11]。关于硝酸酯类药物如5-单硝酸异山梨酯，硝酸甘油对血管内皮功能影响的研究较多，其研究结果基本一致，都充分肯定了硝酸甘油对血管内皮的保护作用。但对于硝酸异山梨酯片的研究较少，因此，本研究选择硝酸异山梨酯片来观察其对NO和ET-1水平的影响。

国外研究发现，原发性高血压患者血浆NO水平降低，其原因可能与L-精氨酸代谢障碍、NO合成酶基因异常、NO失活加速等因素有关[12]。Wils等[13]研究表明，NO和ET-1通过环氧花生四烯酸途径引起原发性高血压患者内皮功能紊乱，认为内皮调控血管节律，内皮功能紊乱可预测心血管事件。本研究选择既往无冠心病、脑卒中、糖尿病病史的高血压患者作为研究对象，经研究发现治疗2个月后观察组NO水平显著高于对照组，差异有统计学意义，与国外研究结果基本一致，分析可能与硝酸异山梨酯片通过升高内皮源性NO，进一步改善血管收缩与舒张介质的稳态，从而达到保护内皮功能的目的。

Cornelius等[14]研究发现ET水平增高可能与原发性高血压患者ET基因表达变化和NO对ET的合成抑制作用减弱等因素有关。Taguchi等[15]发现原发性肺动脉高压患者ET-1及其受体水平表达明显高于正常人，ET-1通过其受体促进平滑肌细胞增殖，提示ET-1在原发性肺动脉高压患者心脏及血管重构中其重要作用。本研究发现治疗2个月后观察组ET-1低于对照组，差异有统计学意义，表明硝酸异山梨酯片可降低ET-1水平，维持内皮源性NO和ET-1的平衡，改善内皮功能，进而影响血管收缩及舒张功能，结果与国内外研究基本一致[16]。本研究结果显示，硝酸异山梨酯片可显著改善受损的血管内皮功能，对血管内皮起保护作用，在高血压的治疗中发挥有益作用。本研究还发现高血压分级低的患者可能获益更多，分析主要原因可能在于血压分级的患者血管内皮功能及收缩与舒张功能障碍程度较轻，通过硝酸异山梨酯片的内皮保护作用使内皮源性血管活性物质更好地发挥作用，从而使获益更多。

本研究样本量相对较少、观察时间相对较短、评价血管内皮功能的指标相对单一。今后可进行大样本、长期观察，联合其他反映内皮功能的指标，尤其将长期服用硝酸异山梨酯片对内皮功能及其他炎症介质的影响作进一步深入研究探讨，以期更客观、全面地评价硝酸酯类药物对高血压患者的有益作用。

综上所述，硝酸异山梨酯片能改善高血压患者血管内皮功能，治疗高血压时联合应用其他降压药物能增强降压效果，预防早期血管并发症，改善预后，提高生活质量。