经导管心脏瓣膜耐久度的研究进展

张斌 李子昂 吴永健

主动脉瓣置换术是目前治疗重度主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）确切有效的方法。目前全世界每年外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）超过300 000例。在过去的几十年中，置换瓣膜的选择已明显从机械瓣膜向生物瓣膜转变[1-2]。这种显著转变的主要原因包括AS患者高龄化、主动脉生物瓣膜血流动力学性能改善以及经导管主动脉瓣置换术（transcather aortic valve replacement，TAVR）的崛起[1，3]。但是，主动脉瓣置换术的终极目标是为主动脉瓣膜疾病患者提供有效、持久的解决方案，因此瓣膜的耐久度就成为了临床高度关注的问题。目前TAVR已成为老年患者以及SAVR高危患者的首选治疗方法，并有望进一步扩展至手术中低危的患者中。过去一段时间，各国的临床注册登记数据均显示TAVR年手术数量稳步增长，同时患者的平均年龄逐年下降[4-7]。基于此，TAVR在具有更长预期寿命的患者中的应用势必加剧研究者以及医患双方对经导管心脏瓣膜（transcatheter heart valve，THV）长期耐久度的担忧。患者预期寿命与THV耐久度之间的平衡成为TAVR技术发展所必须直面的核心问题。虽然目前关于THV中期耐久度的研究效果令人鼓舞，但5~10年以及超过10年的数据与外科生物瓣膜相比仍十分稀缺，本文将围绕经导管生物瓣膜耐久度这一重要课题，探讨目前最新研究进展及循证证据。

1 THV耐久度的衡量标准

可靠的THV耐久度衡量标准取决于明确的研究终点定义。既往研究使用的不同定义和标准导致研究之间的比较近乎不可能。为了解决这个问题，欧洲经皮心血管介入治疗协会（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI）与欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）、欧洲胸心外科协会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）专项工作组于2017年提出了生物瓣膜功能不良（bioprosthetic valve dysfunction，BVD）、生物瓣膜衰败（bioprosthetic valve failure，BVF）和结构性瓣膜退化（structural valve deterioration，SVD）的标准化定义[8]。以上专项工作组包括了介入医师、外科医师和影像医师，多学科参与制定的标准化定义首次为THV耐久度研究提供了统一标准。2018年，瓣中瓣国际数据组（Valve-in-Valve International Data，VIVID）提出了类似的SVD标准化定义并进一步细化了4个阶段的分期[9]。而就在近期，瓣膜学术研究联盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）发布了第3版的研究终点定义，文件中也包含了更新的BVD及BVF定义[10]。此外，该文件与EAPCI、VIVID的标准化定义相比，最主要的特色在于引入了瓣膜血流动力学恶化（hemodynamic valve deterioration，HVD）的概念，用于描述瓣膜功能不良所引起的血流动力学改变（表1）。以上标准化定义的制定，对于规范领域内的研究，具有十分重要的意义。

表1 生物瓣膜耐久的定义比较

2 THV的长期耐久度

如前所述，与外科生物瓣膜比较，目前关于THV长期耐久度的证据仍较少。原因主要是TAVR患者群体高龄、合并症复杂、预期寿命常短于瓣膜寿命。理论上由于瓣膜制备、装载、植入过程中可能会带来的机械损伤，THV的耐久度与外科生物瓣膜亦会有所差异。

在2017年EAPCI共识发布前，部分TAVR研究就先后报道了≥5年的结果[8]。PARTNER-1试验5年的报道显示未发现SVD，尽管当时研究中仅有15例患者在5年时依然存活[11-12]。而在PARTNER-1A试验中，TAVR组和SAVR组超声评估的瓣膜功能比较差异无统计学意义[12]。以上结果证实了THV瓣膜在植入5年后仍可有满意的血流动力学表现。值得注意的是，与SAVR组比较，TAVR组中由于瓣周漏引起的中至重度反流更常见。不过这种血流动力学异常在定义上并不属于SVD的范畴。同期的Core Valve High Risk Pivotal试验中，SAVR和TAVR术后5年重度SVD的发生率则分别为1.7%和0.8%（P＞0.05）[13]。2017年的EuroPCR会议报道了一项纳入378例患者，最长随访为10年的TAVR队列研究[14]。研究中使用Sapien一代瓣膜，随访过程中35例患者被判定为SVD，其中2/3为反流，1/3为狭窄或混合病变。基于以上发现，研究估计随访8年时SVD的发生率约为50%。但是，该研究有明显的局限性：首先，在随访5年后，仅有占初始队列10%的患者存活进而被纳入分析；其次该研究中SVD定义为平均跨瓣压差＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），定义中未考虑血流动力学随时间的变化；最后，由于初代THV的工艺限制、早期的手术经验不足等因素，研究可能高估了SVD的实际发生率。

2017年，随着EAPCI关于瓣膜耐久度相关定义的发布[8]，越来越多的研究发布了THV超过5年的耐久度数据。总体而言，在术后中长期（随访4~8年）发生重度SVD的风险很低，为0%~2.5%[13，15-20]。得益于国际学界对统一定义所作出的努力，目前新发表的THV耐久度研究间的可比性得到了明显的改善。

2.1 THV耐久度的5年数据目前关于TAVR和SAVR之间耐久度的对照试验数据有限。已有3项随机对照试验的5年结果提供了重要的循证依据，分别是CoreValve U.S.Pivotal High Risk、PARTNER 2A以及CHOICE试验[13，21-22]。以上临床试验中，除PARTNER 2A是根据VARC-3来定义SVD和BVF之外[10]，其余试验均采用了EAPCI共识中的定义[8]。

2018 年，CoreValve U.S.Pivotal High Risk试验的5年随访数据显示，中度SVD在SAVR组的发生率显著高于TAVR组（26.6%比9.5%，P＜0.01）[13]。有趣的是，随后在2020年公布的PARTNER 2A试验的5年随访数据并未发现相似的结果[21]。该研究对Sapien XT TAVR组、Sapien 3 TAVR组和SAVR组之间进行了两两比较：Sapien XT TAVR组患者中SVD及BVF的发生率显著高于SAVR组（1.61%比0.63%，0.58%比0.12%，均P＜0.01）；而Sapien 3 TAVR组与SAVR之间SVD及BVF的发生率比较，差异均无统计学意义（0.68%比0.60%，0.29%比0.14%，均P＞0.05）。进一步针对Sapien XT TAVR组与Sapien 3 TAVR组的比较则提示Sapien 3 TAVR组SVD以及BVF的发生率显著低于Sapien XT组。

2020 年，Abdel等[22]报道了CHOICE试验的5年结果，首次比较了球囊扩张式瓣膜（balloon-expandable valve，BE）和自膨胀式瓣膜（self-expandable valve，SE）的耐久度。结果显示BE比SE更容易发生中/重度SVD（6.6%比0%，P＜0.05）。两组中非结构性瓣膜退化（non-structural valve deterioration，NSVD）、血栓、心内膜炎的发生率比较，差异均无统计学意义（17.8%比26.7%，7.3%比0.8%，1.6%比3.4%，均P＞0.05）。

除以上随机对照试验外，Didier等[18]也在2018年报道了FRANCE-2注册登记研究的5年数据，结果显示中度SVD的累积发生率为13.3%，重度SVD的累积发生率为2.5%，心内膜炎的发生率很低（≤0.3%）。

2.2 THV耐久度的5~10年数据截至目前，主要有1个多中心研究和4个单中心研究报道了TAVR术后5~10年的耐久度数据。对于关注这一问题的研究者而言，NOTION试验结果具有重要的地位，因为其为首个提供手术低危患者长期耐久度数据的研究[23]。在随访8年后，SAVR组SVD的发生率有高于TAVR组的趋势（8.8%比15.7%，P＞0.05）。NSVD的发生率在SAVR组较高（43.9%比60.7%，P＜0.01）。两组的心内膜炎发生率相似（7.2%比7.4%，P＞0.05），无一例患者观察到瓣膜血栓形成。患者5年内BVF的发生率很低，且组间比较差异无统计学意义（TAVR 8.7%比SAVR 10.5%，P＞0.05）。值得注意的是，NOTION试验中SVD及NSVD的定义介于EAPCI和VARC-3之间，并将该基线测量的时间拓展至了术后3个月以内。

4个单中心研究的数据与NOTION试验相似。2018年，Aldalati等[24]报道了最长随访时间为8年的回顾性数据，当应用EAPCI定义时，中度SVD在SAVR组中明显更常见（TAVR 11.5%比SAVR 20.7%，P＜0.01）。两组重度SVD发生率相似（TAVR 2.2%比SAVR 1.7%，P＞0.05）。不过，研究排除了心内膜炎的患者，且未提供关于NSVD和血栓相关的结果。随后，Barbanti等[19]和Eltchaninoff等[25]先后报道了TAVR患者随访8年时SVD的发生率在3.2%~5.9%。2019年，Blackman等[15]报道了基于UK-TAVI注册研究随访5~10年的结果，研究显示中度及重度SVD的累计发生率分别为8.7%和0.4%。

令人鼓舞的是，Sathananthan等[26]在2021年首次报道了235例TAVR患者10年随访的研究结果。研究采用了竞争风险模型以平衡死亡所产生的竞争风险。结果显示SVD和BVF的累积发生率分别为6.5%和2.5%。超声心动图数据显示患者出院时和10年随访时的平均跨瓣压差差异无统计学意义。该研究中SVD的定义基于EAPCI共识声明[8]。BVF定义为瓣膜再次干预以及重度的HVD，与EAPCI定义有所区别。遗憾的是，研究未报道NSVD、血栓形成以及心内膜炎的数据。同类型的研究逐渐积累，结果与上述研究类似（表2）[27-31]。

表2 经导管生物瓣膜长期耐久度最新研究进展

3 研究展望

生物瓣膜的巨大优势在于避免了术后长期的抗凝需求，PARTNER 3及Evolut Low Risk系列临床试验的成功推动了TAVR适应证从中高危向低危拓展[32-33]。值得注意的是，这两项临床试验中，患者的平均年龄为74岁，可见未来TAVR的适应证不仅会拓展至手术低危患者，也会逐渐延伸至更年轻的患者。而当前瓣膜制备工艺、影像学及围术期评估的进步、瓣中瓣技术的发展，均为THV向低龄患者中的拓展做好了预备动作。体外试验显示，3代Sapien瓣膜在相当于25年的工作耗损之后形态功能仍可保持良好，不劣于作为对照的外科生物瓣膜[34]。不难看出，虽然THV长期耐久度的数据仍较少，但随着器械、评估、手术的优化，THV的长期耐久度会进一步的提高，TAVR技术也将得到进一步的推广。

3.1 THV耐久度与患者预期寿命主动脉瓣置换术最重要的目标是使瓣膜功能的有效时间超过患者预期寿命。经证实的良好的中期耐久度（5~8年）的THV对于具有中/高手术风险和预期寿命≤5年的老年患者来说是足够的。然而，随着TAVR逐渐扩展至低手术风险或更年轻的患者，生物瓣的长期耐久度成为限制生物瓣适应证向低危、低龄患者扩大最主要因素。在这些人群中，生物瓣膜的耐久度显得至关重要，与外科生物瓣比较，THV的长期（10~15年）耐久度的证据仍需进一步的积累。鉴于THV的特殊性，在低风险人群中，其耐久度有可能低于患者的预期寿命。未来的研究应针对生物瓣膜耐久度和死亡之间的竞争风险进行具体分析以解答这一疑问[25]。瓣中瓣技术的出现，为THV在预期寿命更长的患者中的应用增强了信心。然而，瓣中瓣技术对患者来说并非没有风险。瓣中瓣的容错率更低、操作要求更高、可操作的次数有限，且与初次TAVR相比，瓣膜的血流动力学恶化更加常见。

3.2 TAVR技术创新及质量提升对目前的TAVR耐久度相关文献的解读仍需要保持审慎的态度，原因在于许多因素干扰了对THV耐久度的评估。首先，TAVR人群高龄、合并症多、预期寿命短，导致了明显的生存偏倚以及缺少可用于评估THV长期耐久度的患者人群。其次，从2002年首例TAVR成功实施开始，器械发展已经有了长足的进步，在材料、性能、技术方面都有了明显的提升。目前关于长期耐久度的数据来源于第一代瓣膜，早期植入时操作者经验有限，瓣周漏、瓣膜-患者不匹配、瓣膜移位的发生率较高，而早期的这些技术问题，由于多模态影像学的发展和术前评估手段的进步、操作者经验和技术的改进（包括支架技术的进步、抗钙化和抗免疫原性制备工艺的进展）均得到了明显的改善。这不仅带来了TAVR质量上的重大改进，最终也将有利于THV长期耐久度的提升。因此，在解读THV耐久度研究数据时，不仅应该关注研究终点的定义，也应结合研究的时代和技术背景、受试者的群体特点、所使用的THV等重要因素，并且还应在尽可能广泛的背景下讨论研究的结果及其影响。

4 总结

生物瓣膜耐久度标准化定义的发布推动了近年来生物瓣膜中长期耐久度的数据的积累和规范化，证实了THV应用于老年AS患者中具有可靠的中长期耐久度。随着TAVR手术扩展至预期寿命较长的患者，关于THV长期耐久度的数据显得愈发关键。首批关于TAVR术后5～10年随访的研究结果显示THV具有较为可靠的中长期耐久度，10年以上的长期耐久度评估仍需要更多的数据和循证支持。但可以相信，随着研究的深入、器械的更新和技术的发展，THV的长期耐久度也将进一步改善。