小剂量垂体后叶素联合去甲肾上腺素治疗脓毒症休克ARDS的临床效果

吕艺龙

韶关市曲江区人民医院 重症医学科，广东 韶关 512100

0 引言

脓毒症休克是危害性极大的感染性疾病，其主要病因为感染引起全身免疫功能失调，大量炎症因子释放，导致毛细血管通透性明显增加，有效循环血量降低，重要脏器无法得到充足的灌注。脓毒症休克病死率较高，易引发多脏器功能损害及功能衰竭，尤以急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发生率较高[1]。相关研究显示，急性呼吸窘迫综合征是脓毒症并多器官功能障碍的一个重要组成部分，病死率高达48%～75%[2]。ARDS的致病机制错综复杂，包括免疫细胞激活趋化作用、炎症级联反应、肺成纤维细胞迁移与分化等[3]。脓毒症休克ARDS患者治疗包括早期液体复苏、广谱抗菌药物的使用、去甲肾上腺素的使用等[4]，不过较大用量去甲肾上腺素可导致重要器官缺氧缺血，增加器官功能障碍风险，因此需探索更有效的治疗方式。垂体后叶素作为血管升压素和催产素的混合制剂，以往常用于中枢性尿崩症、上消化道出血等疾病治疗中，近年来有研究发现垂体后叶素应用于脓毒性休克患者中有助于改善其血流动力学指标，降低28d病死率[5]。为探索更有效的治疗方式，本研究将小剂量垂体后叶素与去甲肾上腺素联合用于脓毒症休克ARDS的治疗，并分析其临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究对象为2019年7月-2020年10月收治的50例脓毒症休克ARDS患者，入组后经随机数字表法分组，每组各25例。对照组：男15例，女10例；年龄53～79岁，平均（64.79±5.84）岁；原发病：重症肺炎14例，重症胰腺炎7例，腹腔感染4例。观察组：男14例，女11例；年龄55～78岁，平均（65.12±5.37）岁；原发病：重症肺炎13例，重症胰腺炎7例，腹腔感染5例。两组患者年龄、性别、原发疾病等资料比较，经检验无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

纳入标准：①入组患者均明确诊断为脓毒症休克ARDS[6]；②年龄≤80岁；③首次发病；④家属签署知情同意书。

排除标准：①对研究药物过敏；②入组48h内死亡者；③存在不可逆终末期疾病；④合并心功能不全、冠状动脉综合征或心肌梗死等急性期疾病。

1.2 方法

对照组采用常规治疗+去甲肾上腺素：予以患者吸氧、生命体征监测、广谱抗菌药物抗感染等常规治疗，同时使用去甲肾上腺素（上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021177）控制平均动脉压MAP＞在65mmHg，3mg/次，以生理盐水50mL溶液稀释后经深静脉导管泵入，其用量跟随血压水平改变调整。观察组在对照组治疗基础上联合小剂量垂体后叶素（南京新百药业有限公司，国药准字H32026637），24U/次，用48mL生理盐水稀释后，按0.5～2U/h速率经深静脉泵入。

1.3 观察指标

①观察记录两组患者治疗前、治疗72h后的平均动脉压（MAP）、氧合指数（PaO2/FiO2）水平变化。②采集患者治疗前和治疗72h后空腹＞8h肘静脉血，共4mL，按离心速度3000r/min，离心时间10min，分离血清保存，保存环境为-70℃冰箱。由相同医务人员对白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、N末端B型脑钠肽前体（NTproBNP）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、血肌酐（Scr）水平指标进行检测，经酶联免疫吸附试验测定，检测过程中严格按照标准流程完成各项操作。③记录患者机械通气时间、ICU住院时间、去甲肾上腺素用量和不良反应（低钠血症、心肌缺血等）。

1.4 统计学分析

本研究计数、计量资料均由SPSS 21.0软件分析，以率描述计量资料，经χ2检验，以（）描述计数资料，用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HR、MAP、PaO2/FiO2水平变化

治疗前两组HR、MAP、PaO2/FiO2水平无明显差异（P＞0.05）；治疗后观察组HR低于对照组，MAP、PaO2/FiO2高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组HR、MAP、PaO2/FiO2水平变化（）

表1 两组HR、MAP、PaO2/FiO2水平变化（）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05。

2.2 两组炎症因子水平变化

治疗前两组患者IL-6、IL-1β及TNF-α指标相似（P＞0.05）；治疗后两组炎症因子水平下降，且与对照组相比，观察组IL-6、IL-8和TNF-α指标降低明显（P＜0.05），见表2。

表2 两组炎症因子水平变化（，μg/L）

表2 两组炎症因子水平变化（，μg/L）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05。

2.3 两组器官功能损伤指标变化

治疗前两组NT-proBNP、cTnT、Scr水平相似（P＞0.05）；治疗后两组NT-proBNP、cTnT、Scr水平均降低，且观察组NT-proBNP、cTnT、Scr显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组器官功能损伤指标水平变化（）

表3 两组器官功能损伤指标水平变化（）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05。

2.4 两组去甲肾上腺素用量、病情改善时间及不良反应发生情况

观察组去甲肾上腺素用量为较对照组更低，机械通气时间、ICU住院时间为较对照组更短（P＜0.05）。观察组发生低钠血症3例，不良反应发生率为12.00%；对照组发生低钠血症1例、心肌缺血3例，不良反应发生率为16.00%，两组不良反应发生率比较无明显差异（x²=0.665，P＞0.05）。

3 讨论

脓毒症休克患者血流动力学严重紊乱，以高心排、低外周阻力为主要表现，机体有效血容量、组织器官灌注明显不足，组织缺氧与代谢功能异常，且呈现出进行性加重现象[7]。相关研究显示，高达50%的脓毒性休克患者可进展为ARDS，对患者预后造成不利影响[8]。临床治疗脓毒性休克多通过液体复苏、血管活性药物改善器官组织灌注，但对于并发ARDS患者而言，患者多伴急性肺动脉高压和弥漫性肺泡损伤，过多液体负荷会造成组织水肿，加重弥漫性肺泡损伤，导致病情恶化，提高死亡风险。

表4 两组去甲肾上腺素用量、病情改善时间及不良反应比较

去甲肾上腺素是脓毒性休克的首选血管活性药物，其作为α受体激动剂，能使全身小动脉、小静脉广泛收缩，降低非张力性容量，转化为张力性容量，增加血管阻力及心输出量，改善心脑等重要器官的灌注，不过要保证效果常需要较大用量，容易导致肝脏、肾脏等器官缺血。近年来有研究发现在使用去甲肾上腺素基础上加用小剂量垂体后叶素能够有效稳定血流动力学，减少去甲肾上腺素用量，促进组织灌注改善[9]。本研究结果显示，治疗后观察组HR低于对照组，MAP、PaO2/FiO2高于对照组，提示脓毒性休克ARDS患者采用小剂量垂体后叶素结合去甲肾上腺素能进一步改善其血流动力学及氧合功能。究其原因是ARDS患者因肺自身病变增加肺动脉压力及右心负荷，而在机械通气治疗过程中，其呼气末正压可加重肺循环功能障碍，继而出现相关肺损伤，易出现低氧血症、氧合功能降低及肺水肿，而垂体后叶素作为血管升压素和催产素的混合制剂，血管升压素能够作用于V1、V2、V3受体，使血管收缩，选择性扩张部分血管，还能通过作用于肺动脉内皮细胞上的催产素受体，促进一氧化氮释放，舒张肺动脉血管，使肺动脉压降低和肺血流灌注增加，血管升压素和催产素有协同升压作用，两者均能促进心率减缓和氧消耗降低，达到进一步改善血流动力学及氧合功能的目的。

炎症在脓毒性休克及ARDS发生与发展中有重要参与作用，在机体遭受侵害时会大量分泌炎症因子，炎症因子在杀灭入侵微生物的同时，也会导致机体缺血缺氧、组织细胞损伤、脏器功能障碍甚至衰竭，因此脓毒性休克ARDS治疗中炎症的观测对治疗效果、预后的判断有重要意义[10]。IL-6、IL-1β、TNF-α等因子在炎症反应中发挥了重要作用，是常用的炎性因子指标，该类因子不仅介导了炎症反应的发生，还可进一步诱导其他炎性介质合成和分泌，促进全身性炎症反应加重。本研究结果显示，观察组治疗后的IL-1β、IL-6、TNF-α指标与对照组相比均降低明显，说明小剂量垂体后叶素联合去甲肾上腺素有助于减轻脓毒性休克ARDS患者炎症反应。究其原因在于去甲肾上腺素较大用量容易导致重要器官缺血，而小剂量使用药理作用有限，且其治疗机制主要是促进动静脉收缩、增加血流灌注，对炎症方面的缺乏足够的药理作用。而联合小剂量垂体后叶素治疗时，垂体后叶素中的有效组成部分血管升压素能通过调控免疫细胞来调整机体对炎症等应激的反应，催产素也可对迷走神经产生刺激作用，进而使脂多糖诱导产生的炎症反应减轻，调控免疫细胞和机体应激反应，最终达到减轻炎症反应的作用。研究显示脓毒症患者机体释放大量炎症因子和内毒素，心肌局部缺血，微循环障碍，肾衰竭和循环血容量过多，均可导致NT-proBNP、cTnT水平升高[11]。微循环障碍、肾功能损害、肾衰竭等也会导致Scr水平升高[12]。因此该类指标常用于心脏、肾脏等重要器官状态的评估和预后的判断。本研究中，观察组治疗后的NT-proBNP、cTnT、Scr指标均较对照组进一步降低，说明小剂量垂体后叶素联合去甲肾上腺素有助于减轻脓毒性休克ARDS患者重要器官功能损伤。其作用机制在于垂体后叶素能通过兴奋血管升压素V1、V2、V3受体、催产素受体、嘌呤能产生各种药理作用，兴奋V1受体能促使血管平滑肌收缩，V1受体在肾脏出球小动脉上分布，而在入球小动脉上无分布，故能促进肾小球滤过率增加，减轻肾脏损伤，改善肾功能，兴奋V2受体能促使肾集合管对水的重吸收，维持体液容量和渗透压恒定，兴奋催产素受体能扩张冠状动脉，降低肺动脉压力，保护重要器官，综合作用下能减轻重要器官损伤，下调NTproBNP、cTnT、Scr表达。

本研究结果中观察组去甲肾上腺素用量较对照组明显更少，机械通气时间、ICU住院时间与对照组相比更短，说明小剂量垂体后叶素联合去甲肾上腺素还有助于减少去甲肾上腺素用量，并促进患者病情更好地改善，印证了相关研究结论。本研究中，两组不良反应率相近，说明联合用药安全性高，其中在重要器官缺血的不良反应上观察组未出现，而对照组发生3例，但差异无统计学意义，该结果也可能与样本量小相关，后续还需加大样本量深入分析。

综上所述，临床治疗脓毒症休克ARDS采用小剂量垂体后叶素联合去甲肾上腺素有助于促进患者血流动力学、氧合功能改善，减少去甲肾上腺素用量，加快恢复，且安全性高，值得推广。