血浆网膜素1水平与2型糖尿病患者代谢清除率的关系

区苑清，赵 凡，叶爱莲，李立峰，赵海桃，黎惠贞，梁焯辉，李 粮

（江门市人民医院内分泌科，广东 江门 529000）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要病理特征是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，临床表现主要包括高血糖以及不同程度的脂代谢异常[1]。T2DM患者常伴有肥胖和体质量指数（body mass index，BMI）过高，而组织器官中脂肪过度堆积会引发脂肪因子释放，导致胰岛素抵抗[2]。网膜素1是近年来发现的由网膜脂肪组织特异表达的一种细胞因子。有研究结果显示，血浆网膜素1水平降低会导致糖耐量发生异常改变，加重胰岛素抵抗，促进T2DM的发生和发展[3]。还有研究结果显示，血浆网膜素1水平与BMI、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）呈负相关（r值分别为-0.586、-0.655、-0.598，P＜0.05），与高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）呈正相关（r=0.674，P＜0.05），表明网膜素1与糖、脂代谢关系密切[4-5]。但网膜素是否可以降低胰岛素敏感性，加重胰岛素抵抗，导致糖、脂代谢紊乱，还有待进一步研究。代谢清除率（metabolic clearance rate，MCR）是指葡萄糖输注速率与葡萄糖浓度的比值，是评估人体胰岛素抵抗情况的重要指标[6]。目前关于MCR在脂代谢中的评估作用及血浆网膜素1水平与T2DM患者MCR的关系尚不明确。为此，本研究拟探讨T2DM患者血浆网膜素1水平与MCR的关系，为T2DM的早期诊断和临床治疗提供参考。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2019年12月江门市人民医院首次确诊的T2DM患者126例（T2DM组），其中男65例、女61例，年龄40～65岁。选取同期江门市人民医院体检健康者102名作为正常对照组，其中男50名、女52名，年龄35～62岁。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）所有患者均根据《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[1]确诊为T2DM；（2）年龄为18～75周岁；（3）自愿参与本研究且在知情同意书上签字。

1.2.2 排除标准 （1）合并恶性肿瘤；（2）合并相关内分泌系统疾病；（2）并发冠心病、糖尿病肾病或感染性疾病；（4）存在意识认知障碍或患有精神疾病，无法配合研究。

1.3 方法

1.3.1 口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验 所有研究对象在采集静脉血后口服葡萄糖75 g，然后分别于30、60、120、180 min时采集静脉血，采用AU5800全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）及配套试剂检测血糖水平，采用GC-1200放射免疫计数器（厦门中佳光电科技有限公司）检测胰岛素水平。

1.3.2 HOMA-IR和MCR计算 HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5；MCR=18.8-0.271×BMI-0.005 2×2 h胰岛素-0.27×2 h血糖；BMI=体质量（kg）/身高（m）2。根据MCR均值将126例T2DM患者分为高MCR组和低MCR组。

1.3.3 血糖、血脂及血浆网膜素1水平测定 采集所有对象空腹静脉血5 mL。采用酶联免疫吸附试验检测血浆网膜素1水平，试剂盒（最低检测限＜1 pg/mL，线性范围15.6～1 000.0 pg/mL，批间和批内变异系数分别为1.57%、1.90%，标准曲线r2=0.991 0）购自北京索莱宝科技有限公司，检测仪器为Multiskan FC酶标仪（美国ThermoFisher Scientific公司）。采用H50糖化血红蛋白分析仪（深圳迈瑞公司）检测糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbAlc）。采用AU5800全自动生化分析仪及配套试剂检测空腹血糖、血脂[总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）]。严格按试剂盒及仪器说明书操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，2个组之间比较采用LSD-t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson相关分析评估各项目的相关性。采用多元逐步回归分析评估MCR及HOMA-IR的主要影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM组及正常对照组血浆网膜素1、MCR的比较

T2DM组血浆网膜素1、MCR水平均低于正常对照组（P＜0.01）。

表1 T2DM组及正常对照组血浆网膜素1、MCR比较

2.2 高MCR组与低MCR组各项指标的比较

低MCR组TC、TG、LDL-C、HbAlc水平及HOMA-IR均高于高MCR组（P＜0.001），H D L-C和网膜素1水平均低于高M C R组（P＜0.001）。见表2。

表2 高MCR组与低MCR组各项指标比较

2.3 各项指标之间的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，网膜素1与MCR、HDL-C均呈正相关（r值分别为0.589、0.236，P＜0.05），MCR与HbA1c、TC、TG均呈负相关（r值分别为-0.689、-0.120、-0.420，P＜0.05），HOMA-IR与网膜素1呈负相关（r=-0.752，P＜0.001），HOMA-IR与TG呈正相关（r=0.265，P＜0.05）。见表3。

表3 各项指标之间的相关性分析

2.4 MCR影响因素分析

采取多元逐步回归分析对MCR的影响因素进行分析，以排除糖、脂代谢的相互干扰。以MCR为因变量，以HbA1c、网膜素1、TC、TG、HDL-C、LDL-C 作为自变量。调整TC、TG、HDL-C、LDL-C后的回归方程为MCR=17.256-0.562×HbA1c-0.865×网膜素1[r2=0.429，P＜0.001；比值比（odds ratio，OR）=0.029，95%可信区间（confidence interval，CI）为0.022～0.039]、HOMA-IR=12.023-0.712×网膜素1（OR=0.043，95%CI为0.012～0.025）。影响MCR的主要变量为HbA1c及网膜素1，影响HOMA-IR的主要变量为网膜素1。

3 讨论

T2DM是环境、遗传因素共同调控而引起的一种代谢性疾病，其中遗传因素占主导作用，而老年化、肥胖、运动量不足等均是T2DM发生的危险因素[7-8]。胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能减弱是T2DM发病的关键病理过程，其中胰岛素抵抗是脂代谢紊乱的中心环节，即胰岛素抵抗时患者代偿性增加脂肪动员，从而产生大量的游离脂肪酸，肝脏大量合成极低密度脂蛋白（very lowdensity lipoprotein，VLDL）[9-10]，同时分解VLDL的脂蛋白酶活性降低，导致血清VLDL水平进一步增加，加重外周器官（骨骼肌、肝脏）异位脂质沉积，进而加重胰岛素抵抗[11-12]。网膜素1作为一种具有抗炎症效应的脂肪因子，可改善胰岛素抵抗度、促进心血管机能，其水平降低与糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征等的发生、发展密切相关[13]。本研究结果显示，T2DM组血浆网膜素1水平显著低于正常对照组（P＜0.001），与陈震宇等[14]的研究结果[妊娠糖尿病患者网膜素水平显著低于正常对照者（P＜0.001）]基本一致。Pearson相关分析结果显示，网膜素1与MCR、HDL-C呈正相关（r值分别为0.589、0.236，P＜0.05），与HOMA-IR呈负相关（r=-0.752，P＜0.001），提示随着网膜素1水平的降低，胰岛素抵抗及糖、脂代谢异常呈加重趋势。

MCR可反映血糖、血脂的代谢状况。当MCR降低时，血脂、血糖等会出现不同程度的变化。本研究结果显示，低MCR组TC、TG、LDL-C、HbAlc水平及HOMA-IR显著高于高MCR组（P＜0.001），HDL-C和网膜素1水平显著低于高MCR组（P＜0.001），与文献报道[15]一致。高MCR者HDL-C水平升高，可有效发挥高密度脂蛋白的心血管保护作用。T2DM患者糖代谢障碍可表现为MCR降低，长期低水平MCR会引起HbA1c升高[16]。糖、脂代谢相辅相成，如高TG在胰岛素靶组织（肌肉、肝脏）中过度沉积，从而抑制葡萄糖输送，阻止肝细胞对外周葡萄糖的利用，促进胰岛素抵抗，进而加重脂毒性，抑制胰岛β细胞的分泌功能，引起糖代谢紊乱[12]。MOTAWI等[17]的研究结果显示，肥胖患者体质量减轻后血浆网膜素1水平会呈升高趋势，其水平变化与空腹血糖、BMI、HOMAIR呈负相关（r值分别为-0.660、-0.690、-0.722，P＜0.05），与胰岛素敏感性呈正相关（r=0.584，P＜0.05）。本研究结果显示，网膜素1水平与HOMA-IR呈负相关（r=-0.752，P＜0.001），提示网膜素1是一种有益的脂肪因子[15]，可能参与了T2DM的发生、发展。网膜素1可激活血管内皮细胞中的内皮型一氧化氮合酶，从而增加一氧化氮的释放，还能激活c-Jun氨基末端激酶、p38，阻断细胞外调节蛋白激酶/核因子-κB信号通路，从而抑制肿瘤坏死因子α释放，发挥抗炎作用，减轻血管内皮功细胞损伤，调节血脂水平[18]。另外，网膜素1还可促进由网膜、皮下脂肪细胞刺激的葡萄糖转运及蛋白激酶B磷酸化，从而改善胰岛素敏感性[19]。

综上所述，血浆网膜素1和MCR分别反映了T2DM患者脂代谢和糖代谢的状态，检测二者的水平有助于综合评估T2DM的疾病进展。