血清IL-6、DD水平在预测高血压患者脑出血风险中的作用

胡 兵，李 改，张会敏

（1.南阳市南石医院检验科，河南 南阳 473000；2.新乡医学院，河南 新乡 453003）

高血压可诱发多种疾病，并可导致脑实质出血，即高血压性脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）。HICH属临床危重症，约占所有类型脑出血的70%，有较高致残率和致死率，预后不良[1]。探究HICH发生风险预测指标对降低HICH发生率有重要意义。有研究发现，HICH发病过程复杂，涉及炎症、氧化应激、纤溶系统异常、细胞凋亡等多种机制[2-3]。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）参与内皮细胞活化、黏附分子表达、炎症细胞募集，与血压水平有相关性[4]。D-二聚体（D-dimer，DD）是特异性纤维蛋白降解产物，其异常增加提示纤溶系统激活，参与脑血管疾病进展[5]。目前，临床对血清IL-6、DD的研究多围绕其与HICH病情严重程度开展，鲜有这2项指标预测高血压患者发生脑出血风险的报道。本研究通过对400例高血压患者进行5年随访，了解其脑出血发生情况，分析血清IL-6、DD在预测脑出血发生风险中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2014年6月—2015年6月南阳市南石医院400例高血压患者，其中男215例、女185例，年龄（67.14±10.01）岁。纳入标准：（1）符合《中国高血压防治指南2010》[6]中的高血压诊断标准；（2）入组前1个月未接受相关治疗；（3）精神状况、沟通能力正常，且同意配合随访。排除标准：（1）有脑出血发病史；（2）有外伤所致颅内出血史；（3）已出现严重高血压并发症；（4）合并恶性肿瘤；（5）精神异常。本研究获南阳市南石医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清IL-6、DD检测 采集所有患者静脉血约5 mL，自然状态放置20 min，分层后1 053×g离心15 min，收集血清。采用酶联免疫吸附（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）试验测定血清IL-6、DD水平，严格根据试剂盒说明书操作，用Elx808自动酶标仪（美国BioTek公司）测定470 nm处吸光度值，根据标准曲线计算样本中IL-6和DD水平。

1.2.2 脑出血诊断 对所有患者随访5年，参照《高血压性脑出血》[7]，根据电子计算机断层扫描结果判断是否发生HICH，包括出血性梗死和脑实质血肿。梗死灶边缘发现点状血或梗死灶中发现斑点状、边界模糊的高密度影为出血性梗死；梗死灶边缘发现边界清晰、均匀的高密度血肿，伴轻微或严重占位效应为脑实质血肿。按是否发生脑出血，将所有患者分为发生脑出血组和未发生脑出血组。

1.3 研究指标

统计所有患者一般资料并赋值，包括：年龄（连续变量）、性别（女=0，男=1）、体质量指数（body mass index，BMI）（连续变量）、吸烟（≥5支/d，且持续≥1年；否=0，是=1）、饮酒（酒精摄入量>30 g/周，且持续≥1年；否=0，是=1）、高盐饮食（>8 g/d；否=0，是=1）、高脂饮食（每日脂肪热量占比高于每日摄入总热量的30%；否=0，是=1）、失眠（入睡潜伏期>30 min，夜间觉醒次数≥2次，早醒，睡眠质量降低，总睡眠时间＜6.5 h，同时伴有日间功能障碍；无=0，有=1）、便秘[存在排便次数减少（每周＜3次）；排便困难；粪便呈干硬球状，间或有排便不尽感，甚至需用手法辅助排便中2种及以上情况；无=0，有=1]、脑血管病家族史（无=0，有=1）、颈动脉粥样硬化（彩色多普勒超声检查示颈动脉内膜中层厚度>1.0 mm；无=0，有=1）、脑微出血（磁共振成像检查显示T2WI上显示低信号，存在图像浮散效应；卵圆形或圆形；T2WI、T1WI图像上无高信号表现；≥50%的低信号分布于脑实质；存在钙化或铁沉积、小血管留空影、海绵状血管瘤等相似影像学表现；无=0，有=1）、糖尿病（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体质量下降等典型糖尿病症状，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，空腹≥7.0 mmol/L；无=0，有=1）、冠心病（心电图出现有诊断意义Q波，或持续出现>1 d的演变损伤电流；无=0，有=1）、高脂血症（三酰甘油>1.70 mmol/L，总胆固醇>5.72 mmol/L；无=0，有=1）、高尿酸血症（血尿酸>420 μmol/L；无=0，有=1）、高血压病程（连续变量）、高血压分级[Ⅰ级：收缩压为18.62～21.15 kPa（140～159 mmHg），舒张压为11.97～13.17 kPa（90～99mmHg）；Ⅱ级：收缩压为21.28～23.81 kPa（160～179 mmHg ），舒张压为13.30～14.50 kPa（100～109 mmHg）；Ⅲ级：收缩压>23.94 kPa（180 mmHg），舒张压>14.63 kPa（110 mmHg）；Ⅰ级=0，Ⅱ级=1，Ⅲ级=2]、服药依从性（评价依据为Morisky服药依从性量表[8]，分数为0～8分，分数越高，表示服药依从性越高；连续变量）、血清IL-6（连续变量）、血清DD（连续变量）。以上因素为自变量，以是否发生脑出血（否=0，是=1）为因变量，进行Logistic回归分析。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归分析发生脑出血的危险因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估血清IL-6、DD预测脑出血的效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血清IL-6、DD水平及其他可能影响因素比较

经5年随访，400例高血压患者失访62例，完成随访的338例患者中，发生脑出血32例（9.47%）。发生脑出血组、未发生脑出血组年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、高盐饮食、高脂饮食、失眠、便秘、脑血管病家族史、糖尿病、冠心病史、高脂血症、高尿酸血症、高血压分级、服药依从性比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与未发生脑出血组比较，发生脑出血组颈动脉粥样硬化、脑微出血所占比例及血清IL-6、DD水平较高（P＜0.05），高血压病程较长（P＜0.05）。见表1。

表1 2个组血清IL-6、DD水平及其他可能影响因素比较

2.2 高血压患者发生脑出血的影响因素

Logistic回归分析结果显示，颈动脉粥样硬化、脑微出血、高血压病程、IL-6、DD均是高血压患者发生脑出血的影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 高血压患者发生脑出血的影响因素

2.3 血清IL-6、DD预测高血压患者发生脑出血的效能

ROC曲线分析结果显示，血清IL-6、DD预测高血压患者发生脑出血的最佳临界值分别为18.35 pg/mL、287.51 μg/L，2项指标单独和联合检测预测高血压患者发生脑出血的曲线下面积分别为0.706、0.731、0.795。见表3、图1。

表3 血清IL-6、DD预测高血压患者发生脑出血的效能

图1 血清IL-6、DD预测高血压患者发生脑出血的ROC曲线

3 讨论

脑出血是非外伤性脑实质出血，占所有脑卒中的10%～20%[9]。高血压是引发脑出血的常见基础性疾病，HICH起病急、发展迅速、病情复杂，在及时采取有效治疗措施同时，亟待探寻有效的实验室指标预测HICH的发生风险，以制定针对性预防措施[10]。高血压患者血压骤升会导致脑动脉破裂，血肿占位效应、血肿形成可导致脑组织发生直接损伤或继发性损伤，释放血管活性物质导致颅内高压、脑水肿、脑血流量、凝血纤溶系统改变；此外，血肿占位效应会激活周围血管系统防御反应和全身系统炎症反应，将已发生凋亡的细胞及细胞碎片清除[11-13]。因此，了解高血压患者炎症相关因子IL-6和凝血相关因子DD表达水平与脑出血发生的关系，对指导临床预防HICH有重要意义。

本研究发现，发生脑出血组颈动脉粥样硬化、脑微出血所占比例较未发生脑出血组高，血清IL-6、DD水平更高，高血压病程更长；Logistic回归分析结果显示，上述指标均是发生脑出血的影响因素，提示除颈动脉粥样硬化、脑微出血、高血压病程等因素外，血清IL-6、DD水平异常也是脑出血发生的影响因素。颈动脉粥样硬化与炎症反应关系密切，粥样斑块中存在多种炎症细胞，可能参与了脑出血进程，且斑块可导致血管管腔因狭窄而发生结构性改变，减慢了局部血流，增加了脑出血的发生风险。脑微出血是以微小出血为主要表现的脑部微小血管病变。LEASURE等[14]发现，脑出血有级联反应，即便仅有1处小血管破裂，也可能诱发临近多处正常小血管破裂。长期高血压会增加动脉血管壁厚度及僵硬度，并降低其顺应性，导致动脉硬化和颅内小动脉破裂。IL-6是一种免疫及炎症相关促炎细胞因子，其水平异常升高可活化巨噬细胞、内皮细胞、多型核细胞分泌内皮素-1样免疫激活物，导致血管收缩，损伤神经系统，增加脑血管壁通透性，破坏血脑屏障，增加脑出血风险。有研究发现，神经元IL-6前体已发现存在于大脑、海马神经元中，且作为分泌型信号分子，有较强的淋巴细胞趋化活性，介导免疫调节，参与HICH疾病进展[15]。DD是继发性纤溶亢进特异性代谢产物，其水平异常升高是机体继发性纤溶增强、高凝状态的体现，易形成血栓倾向。此外，血清DD水平升高可诱导单核细胞合成并分泌IL-6、纤溶酶原激活抑制物等因子，引发凝血亢进，并增加血栓形成风险，使局部血管壁纤维蛋白沉积过多，进而导致管壁内膜增厚、硬化、甚至玻璃样变。董蔚蔚等[16]发现，脑出血患者血清DD水平显著上升，与血肿量、中线移位距离等显著相关，且是预后不良的独立危险因素，提示DD在脑出血发生、发展过程中有较高的参与度。

本研究ROC曲线分析结果显示，血清IL-6、DD水平预测高血压患者发生脑出血的最佳临界值分别为18.35 pg/mL、287.51 μg/L，2项指标单独及联合预测高血压患者发生脑出血的曲线下面积分别为0.706、0.731、0.795，提示2项指标联合检测预测效能高于单独检测。一般情况下，血清IL-6水平较稳定，有研究发现，IL-6除可以反映高血压炎性程度外，同样可作为高血压肾病、高血压心脏病的预测指标[17-19]。血清IL-6、DD联合检测可有效弥补IL-6特异性不足的缺陷，提高预测价值。此外，血液学指标检测有简单、快速的优势，成本低，患者接受度也更高。临床在治疗高血压时，需加强对血清IL-6、DD水平的监测，评估脑出血发生风险，及时调整治疗策略，制定预防措施，以降低HICH的发生率。

综上所述，血清IL-6、DD联合检测对高血压患者发生脑出血有预测作用，可为临床预防脑出血事件的发生提供参考。然而，本研究受到客观条件限制，随访时间较短，难以掌握更长时间内高血压患者脑出血发生情况，在今后的研究中将加以改进。