卵泡期长方案中基础血清AMH对OHSS的预测价值

杜 娟,俞喜凤

控制性超促排卵(COH)是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的关键环节，目前常用的促排卵方案有黄体期长方案、拮抗剂方案、卵泡期长方案等，其中卵泡期长方案在改善子宫内膜容受性及提高临床妊娠率等方面优势明显，然而其适用范围不易掌握，对于卵巢高反应患者来说，促排卵容易引起卵巢过度刺激综合征(OHSS)，需取消新鲜胚胎移植，在卵泡期长方案中若不能在新鲜周期移植，卵泡期长方案优势无法发挥，患者不能获益，反而会延长治疗时间，增加经济及精神负担。因此找到适合卵泡期长方案的人群并把握新鲜胚胎移植的关键点尤其重要。抗苗勒氏管激素作为卵巢反应性的有效独立预测因子，可为超促排卵方案的实施提供重要的参考依据。相关研究发现基础血清AMH在卵泡期长方案及短效长方案中对卵巢反应性均具有预测价值[1-2]，但国内尚未见基础血清AMH在卵泡期长方案中对OHSS预测的研究，本研究通过比较卵泡期长方案中OHSS患者与非OHSS患者的基础血清AMH水平，分析基础血清AMH对OHSS的预测价值，以期为适用卵泡期长方案治疗的患者提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选自2018年1月至2020年5月于银川市妇幼保健院生殖医学中心行体外受精/卵泡浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的患者193例。

1.1.1 入选标准：①促排卵方案为卵泡期长方案；②年龄<35岁；③基础FSH<10 IU/L。排除多囊卵巢综合征。

1.1.2 OHSS诊断标准[3]：轻度为轻度腹胀或腹痛，卵巢直径5～8 cm；中度为腹胀痛明显且伴恶心、呕吐，B 超下见腹水，卵巢直径8～12 cm；重度为出现临床腹水或胸水，尿量减少，低蛋白血症，血细胞压积>45%，卵巢直径>12 cm。

1.1.3 分组：①OHSS组：共61例，其中34例因发生OHSS行全胚冷冻未移植，27例移植妊娠后发生OHSS，包括轻度11例，中度19例，重度31例；发生OHSS者给予改善血管通透性、扩容对症及抗凝治疗，对胸腹水严重发生压迫症状及血流动力学异常的患者给予胸穿及腹穿放液缓解症状。②非OHSS组：共132例，为移植后妊娠且未发生OHSS者。

1.2 促排卵方案：患者采用卵泡期长方案，月经期第2～3天单次肌注长效曲普瑞林3.75 mg进行降调节，降调第30至37天检测FSH、LH及E2，并行阴道超声监测卵泡及内膜情况，达到垂体降调节标准后启用人基因重组促卵泡激素或尿促性素，在2个优势卵泡达19mm时，当晚皮下注射艾泽250 μg，36 h 后行采卵术，胚胎培养72 h,移植2～3枚优质胚胎，OHSS者行全胚冷冻。

1.3 标本采集：月经第2～3 d 抽取外周血测基础FSH、LH、E2、T、PRL及AMH，降调第30～37 d 抽取外周血测FSH、LH及 E2。

1.4 测定方法：性激素采用全自动化学发光法免疫分析仪检测，血清AMH浓度采用ELISA双抗体夹心法进行测定，采用上海生工生物公司生产的ELISA试剂盒，阴道超声测量窦卵泡数目。

2 结果

2.1 2组患者一般情况的比较：OHSS组与非OHSS组相比，具有较高水平AFC、基础血清AMH及基础LH，差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组患者一般情况的比较

2.2 2组患者临床指标的比较：OHSS组与非OHSS组相比，具有较高水平HCG日E2水平、获卵数、受精数、正常受精数及优胚数，差异具有统计学意义(P<0.05)；具有较低水平Gn总量及Gn天数，见表2。

表2 2组患者临床指标的比较

2.3 基础血清AMH预测OHSS的ROC曲线：ROC曲线显示，血清AMH与OHSS具有相关性，曲线下面积(AUC)为0.72，(95%CI0.641～0.800，P<0.05)，具有诊断价值。AMH最佳临界点为4.49 ng/ml，灵敏度62.3%，特异度78%，见图1(目录后)。

3 讨论

由于具有较强的垂体抑制作用，卵泡期长方案过去常用于子宫内膜异位症或腺肌症患者的促排卵治疗，此方法不仅能够方便患者，而且能够控制COH过程中LH的分泌。同时由于GnRH-a降调节时间较黄体期长方案长，因此子宫内膜处于静止状态的时间更长，进而可抑制局部炎性反应和自身抗体产生，改善生殖内环境，增加子宫内膜容受性，提高种植率和临床妊娠率[4]。所以有学者提出正常反应患者中应用此方案的效果更好[5]，此方案在临床中的运用较为广泛。

OHSS的主要危险因素包括年龄低于35岁、低BMI及PCOS等，而OHSS的预防包括扳机的选择、“滑行”coasting的运用、选择全胚冷冻、药物对OHSS的预防及促排方案的选择，GnRH降调节方案可增加患者对促性腺激素敏感性，使OHSS发生率增高。文献报道卵泡期长方案虽然可以提高临床妊娠率，但其发生OHSS的风险也相应增高[6]，因此高反应人群应权衡利弊根据患者具体情况选择是否适用卵泡期长方案，使卵泡期长方案的应用更加合理，患者能够真正从卵泡期长方案中获益。AMH是目前公认的反应卵巢储备功能最敏感的指标，属于转化生长因子-β超家族成员，由窦前卵泡和小窦状卵泡的颗粒细胞分泌，通过旁分泌和自分泌的途径发挥作用，主要通过降低小卵泡对FSH的敏感性，防止卵泡的过度募集从而起到保护卵泡池的作用[7]，且血清AMH平均浓度在整个月经周期中的变化不具有统计学意义，可以作为不受下丘脑性腺轴反馈影响的独立因素来评价卵巢储备功能[8]。可根据基础AMH水平判定卵巢反应性进而选择合适的促排卵方案。本研究结果发现，OHSS组与非OHSS组相比，具有较高水平基础血清AMH。ROC曲线显示，血清AMH与OHSS具有相关性，提示基础血清AMH可以在卵巢刺激开始之前提前预测OHSS的发生。

评价卵巢储备功能的指标常用于预测卵巢反应性，其中 AFC 是评估卵巢反应性最直接的指标，与获卵数呈正相关性[9]。本研究也显示，OHSS 组与非 OHSS 组相比具有较高水平的AFC，且差异有统计学意义 (P<0.05)。血清 LH 在卵泡发育的各个阶段均有至关重要的作用，在卵泡早期，刺激卵泡膜细胞合成雄激素,在卵泡中期，颗粒细胞上出现LH 受体，LH促进卵泡发育，排卵前促进卵母细胞成熟及排卵,基础LH 在一定阈值内升高会使获卵数增加。本研究显示 OHSS 组与非 OHSS 组相比，具有较高水平基础LH。卵泡期长方案具有方便患者，有效改善生殖内环境，增加子宫内膜容受性的优点，但其仍是目前探索中的方案，对其是否可用于卵巢高反应人群仍有争议。因此在制定促排卵方案前应从患者利益最大化的角度考虑是否使用卵泡期长方案，找到在卵泡期长方案中有效预测OHSS风险的因子，减少促排卵并发症的发生，今后还需要大样本研究来证明基础血清AMH 在卵泡期长方案中预测OHSS的价值。