癌症患者治疗间歇期核心症状及症状群的识别

叶艳欣，秦岚，曾凯，梁静文，张立力

癌症患者确诊后通常需要接受规律治疗，这种周期性治疗会使患者经历与其相关的10多种症状[1-2]。这些症状同时发生，相互作用，形成症状群[3]，并稳定存在或反复出现在治疗过程以及治疗间歇期[4]。治疗间歇期患者仍存在一定的症状负担，且部分症状会产生累积效应[4]，继而影响其生活质量[5]及下一周期治疗的顺利完成。因此，患者出院后仍存在包括症状管理在内的多元化照顾需求[6]。目前已有研究认为，虽然症状群在疾病治疗阶段会出现动态变化，但以核心症状为基础的症状群稳定存在[7]，可以利用症状之间的协同交互关系探索症状管理的最佳干预模式。网络分析通过可视化和定量解释各种症状及症状群之间的关系[8]，为识别核心症状和深入了解症状群的复杂本质提供了一种新的方法。本研究旨在通过症状网络识别核心症状，并深入探索核心症状群，以期为患者构建持续性、高效化症状管理方案提供参考。

1 对象与方法

1.1对象 便利选取2020年9月至2021年7月在广州市某三甲医院肿瘤内科、呼吸内科、肝脏肿瘤中心就诊的癌症患者。纳入标准：①经病理诊断为实体恶性肿瘤；②年龄≥18岁；③意识清楚且能够正常交流与阅读；④已完成至少1次治疗，处于治疗间歇期；⑤计划再接受至少1个周期的治疗。排除标准：①合并严重并发症无法完成调查；②保护性医疗。由于本研究所采用的量表包括13个症状，因此，构建网络模型需要估计的阈值参数为13个，成对关联参数为78个[13×(13-1)/2)][8]，总参数为91个。为保证模型的可靠性，按照每个参数3～5例计算样本量[9]，同时考虑20%的脱落率，所需样本量应为341～569例。本研究通过医院伦理委员会批准(NFEC-2020-281)。

1.2方法

1.2.1调查工具

1.2.1.1一般资料调查表 自行编制癌症患者一般资料调查表，包括社会人口学资料(年龄、性别、民族、居住地、工作状态、文化程度、家庭月收入)和疾病相关资料(BMI、癌症类型、诊断时间、分期、治疗情况、有无手术)。疾病相关资料从患者病历资料中提取。

1.2.1.2中文版安德森症状评估量表(The Chinese Version of M.D.Anderson Symptom Inventory，MDASI-C) 采用Wang等[10]翻译并验证的中文版MDASI量表，该量表主要评估癌症患者过去24 h 13个常见症状的严重程度。每个条目采用0～10分的数字评分法，0分表示无该症状，10分表示所能想象到的最严重程度，分数越高表明症状越严重。该量表Cronbach′s α系数为0.82～0.94，已被广泛使用。本研究将“过去24 h”修改为“过去1周”的症状严重程度。

1.2.1.3欧洲癌症研究和治疗组织生活质量量表(European Organization for Research and Treatment Center-Quality of Life Questionnaire 30，EORTC-QLQ-30) 采用万崇华等[11]翻译并验证的中文版EORTC-QLQ-30量表。该量表由30个条目组成，包括5个功能领域，3个症状领域，1个总体健康或生命质量以及6个单一条目。其中，第29项和第30项分为7个等级(1～7分)，其他项目分为4级(1～4分)。本研究选用功能领域和总体健康状况条目计算患者生活质量总分，并将得分转换为0～100分的标准分。该量表Cronbach′s α系数为0.54～0.88。

1.2.2资料收集方法 由3名经过统一培训的护理硕士研究生在患者入院当天且未开始此次治疗前，采用统一指导语向患者说明本研究的目的，取得患者的知情同意后开展调查。对于部分不愿直接填写问卷的患者，经沟通后由研究员采取询问的方式，根据患者回答代为填写。共发放问卷518份，实际回收518份，其中因问卷填写不完整剔除7份，问卷有效率为98.6%。

1.2.3统计学方法 数据采用EpiData3.1软件双人录入，SPSS25.0软件进行统计分析。严重程度得分不符合正态分布，采用M(P25，P75)表示，均数作为辅助评价数据。利用探索性因子分析，结合方差最大正交旋转法，提取特征值>1且因子载荷>0.4的症状组成症状群；利用分层回归分析，进一步明确对生活质量影响最大的核心症状群。采用R软件(4.1.0)中的qgraph包，基于EBICglasso函数和Spearman相关性分析构建症状网络图，症状为网络的节点(Node)，节点之间的线为网络的边(Edge)，边越粗，代表两种症状相关性越强。同时，计算模型的中心性指标：强度(Strength)，边的相关系数权重绝对值之和，是衡量一个节点在网络中重要性的指标，数值越大，表明该症状越能影响其他症状，越重要；紧密中心性(Closeness)，一个节点与其他节点的距离之和的倒数，数值越大，表明该症状与其他症状的接近度更高，越可能处于网络的中心位置；中介中心性(Betweenness)，一个节点在任何其他两个节点之间的最短路径上的次数，数值越大，表明该症状越可能成为桥梁症状[8-9]。通过使用bootnet包检测减少网络中样本量后中心性指标的稳定性，并计算相关性稳定系数(Correlation Stability Coefficient)，通常认为相关性稳定系数应至少为0.25，最好大于0.50[8]。

2 结果

2.1癌症患者一般资料 511例癌症患者，男320例，女191例；年龄26～79(56.07±11.09)岁。肺癌249例，肠癌103例，肝癌42例，鼻咽癌23例，胃癌34例，乳腺癌11例，其他49例。Ⅰ期5例，Ⅱ期43例，Ⅲ期100例，Ⅳ期363例。诊断时间：<1个月52例，1～个月106例，3～个月109例，>6个月244例。前期行手术治疗172例。目前治疗方案：化疗131例，化疗联合其他治疗(靶向/免疫/抗血管)278例，其他102例。BMI：偏瘦56例，正常302例，超重153例。居住地：农村176例，城镇、县城105例，城市230例。文化程度：初中及以下326例，高中/中专111例，大专及以上74例。家庭月收入：<3 000元124例，3 000～元200例，>6 000元187例。119例有工作。

2.2癌症患者症状发生情况及症状群提取 癌症患者治疗期间最常见的症状分别是睡眠不安、疲乏、苦恼；最严重的症状分别是疲乏、睡眠不安、疼痛。对13个症状进行探索性因子分析显示，KMO统计量为0.856，Bartlett球形检验χ2=1 966.401(P<0.01)，适于因子分析。提取特征值>1的因子共3个，对总方差的累积贡献率为53.805%。根据症状特点，将因子命名为精神情绪症状群、胃肠道症状群和神经相关症状群。见表1。

表1 癌症患者症状发生率、严重程度和症状群提取(n=511)

2.3癌症患者症状网络分析 根据症状网络中边的粗细可知，症状之间相关性较强的前3个症状对分别为恶心和呕吐(r=0.46)、悲伤感和苦恼(r=0.43)以及疼痛和疲乏(r=0.28)，见图1。根据中心性指标可知，强度前3的症状为：悲伤感(rS=1.12)、疲乏(rS=1.06)和苦恼(rS=0.93)；中介中心性前3的症状为：胃口差(rB=1.38)、昏昏欲睡(rB=1.07)和疲乏(rB=0.76)；紧密中心性前3的症状为：疲乏(rC=1.08)、悲伤感(rC=0.98)和胃口差(rC=0.88)，见图2。进一步进行症状网络的稳定性检测，强度、紧密中心性和中介中心性的相关性稳定系数分别为0.673、0.595、0.051，说明强度和紧密中心性指标的稳定性较好，中介中心性指标的稳定性最差。

图1 癌症患者症状网络

图2 网络节点的中心性指标

2.4癌症患者症状群对生活质量的影响 以生活质量总分为因变量，控制经单因素分析有统计学意义的变量(年龄、文化程度、家庭月收入、工作状态、癌症类型、诊断时间)后，依次纳入精神情绪症状群、神经相关症状群和胃肠道症状群得分，进行分层回归分析。结果显示，家庭月收入(<3 000元=1，3 000～元=2，>6 000元=3)、工作状态(工作=1，不工作=2)、癌症类型(肺癌=1，其他癌症=2)以及3个症状群得分进入方程，在最终模型4中共解释生活质量总变异为43.5%，其中，精神情绪症状群在模型中解释变异最多，为30.5%。结果见表2、表3。

表2 分层回归分析模型4结果(n=511)

表3 分层回归分析模型参数

3 讨论

3.1癌症患者治疗间歇期疲乏症状最严重，是该阶段的核心症状 表1显示，疲乏是癌症患者治疗间歇期严重程度最高的症状，且发生率为84.3%，仅次于睡眠不安(89.6%)。在症状网络分析中，疲乏的紧密中心性最大，处于中心位置(rC=1.08)，与其他症状联系最紧密；由强度指标可知，其强度(rS=1.06)仅次于悲伤感。疲乏是一种持续的、主观的疲倦感，与身体活动不成比例[12]。有研究表明，癌症患者疲乏症状发生率为14%～100%[13]，是其生存期内最常见的症状之一。Rha等[4]在持续4个化疗周期的纵向研究中发现，疲乏与其他症状连接最紧密，是整个评估过程中最中心的症状。Berger等[14]发现，疲乏是乳腺癌化疗患者最后一次化疗后1个月时治疗相关症状群中的核心症状。此外，疲乏的核心地位也体现在其对相关症状的预测作用。Trudel-Fitzgerald等[15]跟踪癌症患者18个月的症状发生情况发现，疲乏预示着抑郁、失眠和疼痛的发生。因此，在症状管理过程中，疲乏不仅是患者治疗间歇期的干预目标，更是减轻癌症患者整体症状负担的核心目标，应纳入常规管理，开展持续性干预。护理人员一方面要重视疲乏在症状网络中的作用，鼓励患者主动报告，并警惕相关症状的发生；指导患者进行按摩、有氧运动等可居家缓解疲劳症状的措施[16]，并跟踪患者的症状管理效果，及时给予反馈，健全现有的持续性症状管理体系。另一方面，需要继续开展对癌症患者疲乏核心作用的研究，探索其发生机制，以进一步提高症状管理的有效性和精准性。

3.2悲伤感是患者症状网络中最重要的症状，应重点关注 本研究网络模型中心性指标结果显示，悲伤感强度最大(rS=1.12)，与苦恼具有较强的相关性，是此阶段癌症患者症状网络中最重要的症状，这可能与本研究中近50%患者为肺癌且病程超过6个月有关。由于肺癌发病率与病死率较高，疾病死亡的恐惧，周期性治疗带来的经济社会压力等均加重患者的悲伤感，给其带来严重的苦恼。李京京等[17]研究发现，悲伤与苦恼组成心理情感症状群，稳定存在于肺癌患者围手术期。在肺癌[18]、胃癌[19-20]以及肝癌[21]患者中，悲伤感与苦恼也是情绪症状群的重要组成，这进一步强调了开展情绪症状管理的重要性。此外，悲伤感虽是一种情绪变化，但已成为抑郁症的预测因子[22]。癌症患者，抑郁发生率比普通人高3～5倍，可达15%～29%[23]，年轻癌症患者及女性尤甚[24]，严重影响生活质量，甚至对其生命安全产生威胁。因此，心理筛查和适当干预在癌症患者症状管理中必不可少。随着以人为本的护理理念的深入，护理人员需要密切关注患者的悲伤感，跟进情绪相关症状严重程度的发展；指导患者及家属开展相关心理评估及调节方法，如正念减压疗法[25]、接纳承诺疗法[26]等；鼓励患者积极寻求专业咨询，避免不良后果的发生。

3.3胃口差是症状网络模型中的桥梁症状，可优先进行干预 本研究发现，胃口差存在于近60%治疗间歇期患者，是网络模型中中介中心性最大(rB=1.38)的症状，即桥接作用最强，与Papachristou等[8]在化疗患者中得出的结果一致。但与另一项采用和谐网络(Concordance Network)分析识别出疲乏为桥梁症状[27]的结果不同，这可能与研究对象存在异质性、构建网络模型的方法以及评估时间点不同等因素有关。胃口差与恶心、呕吐组成癌症患者治疗过程中的胃肠道症状群[17]，鉴于症状群内症状的相互作用[3]，恶心、呕吐可通过影响患者的食欲，减少其对营养的摄入，继而影响其精神状态，加重疲乏等症状。此外，也有研究发现患者在化疗第二周期发生食欲下降后，疲乏及其他症状组成的症状群也随之发生[28]，影响其生活质量。由于桥梁症状往往在症状网络中起传递作用[29]，不同症状及症状群之间的影响可能通过食欲下降传递，针对该症状的干预会改善其他症状及相关症状群。因此，可使用药物控制[30]及穴位按压[31]等非药物措施，对患者的胃肠道症状群，尤其是食欲方面，进行优先干预，以保证患者基本能量摄入，更好地应对治疗带来的不良影响。但本研究中中介中心性指标的稳定系数较低(<0.25)，即随着样本量的变化所得出指标的排序不稳定，可解释性较低[32]。下一步可以继续比较不同癌症诊断、疾病阶段和治疗方案之间的桥接网络，识别稳定的桥梁症状。

3.4精神情绪症状群是癌症患者的核心症状群，亟需开展症状管理 本研究发现，癌症患者治疗间歇期存在3个症状群，其中，精神情绪症状群包括强度最大的悲伤感与紧密中心性最大的疲乏症状，且该症状群对患者生活质量影响最大，初步识别为癌症患者治疗间歇期的核心症状群。虽然目前关于症状群的研究受研究人群及评估工具影响，结果并未完全统一，但疲乏、疼痛、睡眠障碍、悲伤感及苦恼之间的潜在关系已被证明。有研究对患者2个化疗周期的症状分别进行主成分和聚类分析，提取出3个症状群，其中包括由疼痛、呼吸困难、睡眠障碍、焦虑、抑郁、疲劳、注意力难以集中和嗜睡组成的生理-心理-疲劳-认知症状群[28]。Han等[1]的研究中，焦虑、抑郁、疼痛、疲劳、嗜睡、注意力难以集中和睡眠障碍则被描述为一种心理症状群。目前，有研究者认为可以通过核心症状探索核心症状群[33]，且该症状群在核心症状的基础上随时间的推移保持稳定[7]。如李琳[34]对肺癌患者开展为期3个月的纵向调查发现，疲乏发生率和严重程度最高，疲乏相关症状群是核心症状群，稳定存在，影响患者的生活质量。因此，通过核心症状探索症状群，有助于症状群的识别以及发展有效的以症状群为中心的干预措施，最大限度减轻癌症患者治疗间歇期的症状负担。

4 小结

本研究主要采用网络分析的方法，构建治疗间歇期癌症患者的症状网络，发现疲乏处于最核心的位置，发生率较高；悲伤感是最重要的症状，胃口差的桥梁作用最强；精神情绪症状群是核心症状群，对癌症患者生活质量影响最大。由于本研究为横断面调查，且包含多种癌症类型和有限的症状数量，未来仍需要根据某一类癌症患者的治疗周期进行纵向研究。同时也亟需开展跨学科探索，挖掘症状群的潜在发生机制，为高效化、精准化症状管理提供依据。