同情用药制度的国内外立法沿革及思考——兼论药品可及性相关制度的比较

刘晓

嘉兴学院文法学院

2020 年1 月31 日， 权 威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊文称，美国首例新冠肺炎确诊病例在“同情用药”原则下使用瑞德西韦后症状明显改善。由此引发了我国公众对于同情用药制度、药品专利强制许可制度、超药品说明书用药以及药品尝试权等药品可及性相关制度的广泛关注和讨论。疫情初期，公众曾将尚处于临床试验阶段的瑞德西韦视为对抗新冠肺炎疫情的有效武器；学界亦曾有声音提出要通过对瑞德西韦实施强制许可，扩大同情用药的适用范围以应对新冠肺炎疫情引发的公共健康危机[1]。由于同情用药制度初步引入我国，公众对同情用药制度及药品可及性相关的制度认识存在不足。基于此，本文旨在梳理同情用药制度历史发展流脉，厘清相关制度间的界限，从而引导公众理性认识同情用药制度，准确、有效地保障患者药品可及性。

一、同情用药制度的溯源与发展

同情用药（compassionate use）也称拓展性使用（expanded access），指患有严重或危及生命的疾病，或者缺少替代治疗方案的患者，在不能通过已上市药品或入组药物临床试验的方式得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市审批的研究药物[2]。该制度起源于美国，相继流行于欧盟、加拿大、澳大利亚等国家和地区。其创设的初衷在于为无药可医的重症患者提供尚未批准上市的试验药物，从而为患者提供潜在的生存希望。由于试验药物的安全性与有效性尚未确定，同情用药是平衡药物可及性与安全性之间冲突的一次较量[3]。实施同情用药需要进行充分的伦理考量，权衡给患者带来的利益与隐患。

同情用药（compassionate use）也称拓展性使用（expanded access），指患有严重或危及生命的疾病，或者缺少替代治疗方案的患者，在不能通过已上市药品或入组药物临床试验的方式得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市审批的研究药物。

（一）起源于美国

美国是世界上最早建立同情用药制度的国家。美国的同情用药制度最早可以追溯到20世纪70 年代，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 开 始 允许对患有严重或危及生命的疾病且缺少有效替代疗法的患者使用试验药物。1987 年，FDA 正式建立同情用药的使用机制，对同情用药的适用标准及提交申请的要件等做出了明确规定[4]。在没有其他合适治疗选择的情况下，允许在临床试验外申请使用已经完成了Ⅲ期临床试验且获得治疗有效性充分证据的试验药物。同情用药制度自确立以来一直存在着质疑声，问题之一在于制药企业评估同情用药申请时往往缺乏透明度。针对这一问题，2016 年，美国国会通过《21 世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）重点针对此问题作出解答与回应。该法案明确要求制药公司承担相关公开义务，具体公开其如何评估和回应单个患者要求获得临床试验药物的请求，并且其有义务在公共网站上发布同情用药的实施计划以及促进病危或急需治疗的患者参加同情用药项目。至此，美国基本建立了比较完善的同情用药制度。

从美国同情用药制度来看，首先，申请使用同情用药的主体主要包括患者、医生和制药企业。大部分同情用药由具有执业医师执照的医生提出，患者也可以向FDA 提出申请。其次，申请同情用药通常需要符合以下条件：①患者患有严重或危及生命的疾病；②没有用于诊断、监测或治疗疾病的相当或满意的替代疗法；③患者不能入组临床试验；④患者使用该疗法的获益大于潜在风险；⑤向患者提供该试验性医疗产品不会影响支持该产品研发或上市许可的临床试验[5]。最后，关于同情用药的费用问题，实践中，同情用药所涉及的药物多由制药企业免费提供患者。制药企业也可以收取相应的原材料、人力、设备等成本费用，但收费必须事先取得FDA 的收费批准，且收费期限为获得收费授权的1 年内，到期可以申请延长期限。当FDA认为收费影响到药品上市申请或收费不再满足标准的情况下，可以撤销书面授权。同时，美国同情用药制度的立法价值取向受整体药品管制中硬家长主义的影响，同情用药的实施受FDA 的监管，用药申请绕不开FDA 和伦理审查委员会（IRB）的审查与许可[6]。总言之，美国同情用药制度的设置相对较为完善，对于同情用药的申请主体、申请条件、用药费用等关键问题均有明确规定，该制度通过不断完善已经具备了较强的可操作性和可实施性。

（二）相继流行于各国家和地区之间

同情用药制度并不是某一个国家和地区或者少数几个国家和地区特有的制度，其广泛存在于各国家和地区。目前，美国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、法国等均建立了同情用药制度。当然，不同国家和地区对同情用药制度的命名有所差异。比如，美国同情用药（compassionate use）和拓展性使用（expanded access）、欧盟患者用药计划（named patient programme）和优先药物计划（priority medicines）、 英 国 早 期 获 取药 物 计 划（early access to medicines scheme）、 加 拿 大特别准入计划（special access program）、澳大利亚特别准入计划（special access scheme）、法国临时使用授权（autorisation temporaire d'utilisation） 等[7]。虽然名称有所差异，但其本质上均属于对临床试验药物的提前应用。以欧盟为例，欧盟法规EC/726/2004 第83 条 规 定了同情用药制度。根据该条例第83 条第2 款的规定，同情用药是指出于同情的原因，将规定类别的药品提供给患有慢性或严重疾病以及患有危及生命疾病的患者，且这类患者使用已经批准上市的药物不能获得令人满意的治疗。其中，有关药物必须是根据本法规第6 条提交上市批准申请的药物或正在进行临床试验的药物[8]。2007 年，欧洲药品管 理 局（European Medicines Agency，EMA）人用医药产品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP） 在EC/726/2004 第83条的基础上发布了具体的《医疗产品同情用药指南》（Guideline on Compassionate Use of Medicinal Products）[9]。 该 指 南 规 定 了同情用药的申请主体、申请条件、透明度及费用等问题。根据该指南的规定，同情用药需要满足以下条件：①申请主体必须为患有慢性或严重疾病以及患有危及生命疾病的患者，并且这类患者使用已经批准上市的药品不能获得令人满意的治疗；②同情用药的对象是群组患者（group of patients），此处的群组患者是指多个患者，与集体使用（collective use）相对应；③同情用药的客体必须是根据EC/726/2004 第6 条提交上市批准申请的药物或正在进行临床试验的药物。另外，该指南还规定了同情用药的透明度问题。根据该指南的规定，EMA 有义务在其公共登记册上公布最新的针对同情用药的意见表。公共登记册通常包括：用于同情用药的药品名称、药物剂量及剂型、使用条件、分配情况、目标人群、制药企业名称及联络方式等信息。最后，关于同情用药的费用问题，该指南明确规定向EMA 申请同情用药意见的费用应当从同一制药企业就同一药品向EMA 申请上市许可的费用中扣除。另外，被机构认定为中小企业的制药公司可享受90%的科学服务费用减免，这其中包括同情用药审批意见的费用。可见，欧盟对同情用药制度给予支持的态度，并通过一定的优惠政策鼓励和促进制药企业实施同情用药。

二、同情用药制度在我国的本土化历程

（一）同情用药制度的开端阶段

同情用药制度在我国尚属新生事物，该制度形成经历了一个发展变迁的过程。2017 年之前，患者仅能通过参加临床试验获得合法使用试验药物的机会。我国对同情用药制度的探索始于《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的发布，该意见规定“（七）支持拓展性临床试验。对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械，经初步观察可能获益，符合伦理要求的，经知情同意后可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于注册申请。”这是我国官方文件中首次引入拓展性临床试验的概念，也是我国同情用药制度形成和发展的开端。为了进一步推进同情用药制度的落地实施，原国家食品药品监督管理总局于2017 年12月20 日发布了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》。其中，第二条规定：“拓展性同情使用临床试验用药物是指在一些情况下，患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时，允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。拓展性同情使用临床试验用药物是临床试验的一种形式，也称拓展性临床试验。”将同情用药明确规定为临床试验的一种形式，并且对拓展性临床试验的目标人群、适用情形、申请人和适用程序等做出了较为详细的规定，但目前该办法尚未正式颁布实施。

（二）同情用药制度的确立阶段

《药品管理法》第二十三条规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”这意味着我国首次以法律的形式确立了同情用药制度。《药品管理法》第二十三条规定的同情用药的适用条件包括：①存在正在开展的临床试验，同情用药制度是临床试验用药的扩展，基于临床试验进行，没有正在开展的相关临床试验，同情用药将无法开展；②明确将同情用药适用对象限定为特殊病种，即患有严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的患者；③适用同情用药制度的药物应当是正在开展临床试验的药物；④仅适用于在开展临床试验的机构内使用，而并非全国所有医疗机构均可推广；⑤适用同情用药制度还应当满足经医学观察可能获益且符合伦理原则的前提，一般应满足用药对患者造成的风险小于疾病自然发展对患者造成的风险时，才考虑应用同情用药制度。《药品管理法》第二十三条对同情用药的适用程序仅做出了原则性规定，对于同情用药的适用条件、审查机制以及知情同意的规定尚不够明确，这将会给同情用药制度的落地实施造成困难。因此，建议相关部门应当细化完善同情用药制度，制定可操作性的实施细则，从而有力地推动我国同情用药制度的落地实施。

（三）同情用药制度的发展阶段

2020 年全国两会期间曾有代表就我国同情用药制度的立法完善问题做出提案[10]。除此之外，我国同情用药制度的立法也取得了新的进展。2020 年3 月20 日，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会联合发布了《医疗器械拓展性临床试验管理规定（试行）》[11]，对医疗器械拓展性临床试验的适用范围、申请主体、伦理审查、知情同意、是否收费等问题均做出了明确规定，并对医疗器械安全性数据的收集问题做出规范，使得拓展性医疗器械临床试验有章可循。目前，《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》尚未正式发布，《药品管理法》对同情用药制度也仅做出了原则性的规定。因此，《医疗器械拓展性临床试验管理规定（试行）》的发布实施成为同情用药制度在我国开始落地实施的重要标志，也是我国规范拓展性临床试验的初步实践。但受限于我国同情用药制度的立法供给不足，《药品管理法》有关同情用药制度的规定相对原则化，同情用药制度的实施仍面临着适用条件、审查机制、知情同意不明确等突出问题，具体实施中仍面临较大难度。但是值得一提的是，2021 年6 月，我国首例罕见病同情用药在北京协和医院落地[12]，开启了我国罕见病同情用药的破冰之路。

三、同情用药制度与药品可及性相关制度的比较

（一）同情用药制度与药品专利强制许可制度

药品专利保护的立法目的在于通过保障专利权人的专有权利，鼓励新药的研发以及促进新药的上市流通，从而促进医药领域的发展和社会的进步。然而，保护药品专利的专有性、鼓励创新与满足社会公众的药品需求、保障公共健康之间一直存在矛盾。其中，药品专利强制许可制度就是调和两者矛盾的产物之一。所谓药品专利强制许可制度，是指在紧急状态下，为了公共健康目的，国务院专利行政部门根据申请人的药品专利许可申请，不需要经过专利权人同意，由国务院专利行政部门许可申请人实施专利药品或者仿制药品生产的一种法律制度，但被许可人须向专利权人支付一定的使用费。药品专利强制许可制度是各国应对公共健康危机，防止专利权人滥用药品专利权、进行药品专利垄断，提高公众药品可及性的重要方式。从制度内涵看，该制度具有以下特点：①药品专利强制许可制度属于通过国家强制力实施的强行仿制行为，其不需要经过专利权人同意；②药品专利强制许可制度适用于非常规的紧急状态情形；③药品专利强制许可制度的实施目的在于保护公共健康，达到平衡专利权保护与保障公共健康的需要；④实施药品专利强制许可制度需要支付一定的使用费。

药品专利强制许可制度与同情用药制度的相同之处在于两者均为保护私权性知识产权与保护公共健康之间矛盾协调的产物，两者的制度功能均在于提高药品可及性。但这两项制度存在诸多不同之处：第一，适用客体不同，药品专利强制许可制度的适用客体仅限于上市的药品，尚处于临床试验阶段的药品未列其中；而同情用药制度的适用客体为尚处于临床试验阶段的试验用药。因此，药品专利强制许可制度用药的安全性与有效性较之于同情用药制度更具有保障性。第二，适用范围不同，药品专利强制许可制度的目的是为了应对公共健康危机，适用范围上具有广泛性；而同情用药制度是临床试验药物禁止应用的例外制度，其适用范围相对有限，仅对特定的危重患者适用。第三，药品专利强制许可制度是在紧急状态下，通过国家强制力实施的强行仿制行为，具有强制性；而同情用药制度实行个人申请制，一般由患者本人或医生提出申请。第四，实施药品专利强制许可制度需要给予专利权人一定的经济补偿，而同情用药制度一般由制药企业免费提供给患者，即使收费也仅收取相关成本费用。第五，药品专利强制许可制度获得药品的方式是授权具备制造能力的申请人或有关制药企业在没有取得药品专利权人许可的条件下制造或销售专利药物的仿制药，其旨在“造药”，通过降低药品价格的方式，提高药品可及性；而同情用药制度获得药品的方式在于通过申请，直接从制药企业获得临床试验用药，其旨在“用药”[13]。总言之，药品专利强制许可制度与同情用药制度均为拓宽药品可及性的重要路径，均体现了为保护公共健康，对药品专利权做出的限制。但两者从制度宗旨到制度实施层面均存在诸多差异，两种制度在不同的制度空间内发挥作用。

（二）同情用药制度与超药品说明书用药

同情用药制度与超药品说明书用药均在提高药品可及性方面具有重要意义。超药品说明书用药（off-label drug use），即“老药新用”，其是指正式批准上市的药物未在药品监管部门批准的药品说明书记载范围内的使用。超药品说明书用药的原因在于临床实践中可能会不断发现药品的新功效，但药品说明书的更新具有滞后性。如果不允许超药品说明书用药，可能会使患者错失获得药物治疗的机会。超药品说明书用药在临床上普遍存在，诸如美国、新西兰、德国、意大利、荷兰、日本等国家和地区均在法律层面允许合理的超药品说明书用药。2022 年3 月1 日 施 行 的《医 师法》首次将超药品说明书用药写入法条，为医师基于循证医学证据进行超药品说明书用药提供了法律保障。此前，我国关于超药品说明书用药的法规不健全，临床医师选择超药品说明书用药时，面临着不可预测的法律风险。在新冠肺炎疫情暴发初期的严峻形势下，国家卫生健康委员会曾多次在发布的试行诊疗方案中均涉及超药品说明书用药制度，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》提到“就国家启动公共卫生应急机制期间，有关‘老药新用’开展抗新冠肺炎治疗临床研究”[14]。

同情用药制度与超药品说明书用药两者之间存在诸多相似之处：第一，两者均属于非正常状态下使用的药物，需要遵循特殊的程序和标准且均需要保障患者知情同意。第二，两者均能在一定程度上拓宽患者的药品可及性，为患者提供潜在有效的治疗机会。第三，两者用药的安全性与有效性均存在不确定性，其给患者带来的受益与风险并存。但两项制度仍存有明显的差别：首先，两者为患者提供的药物性质存在根本区别。超药品说明书用药为患者提供的是已经正式批准上市的药物，而同情用药制度为患者提供的是尚未正式批准上市的药物。其次，两者使用的药品安全性程度不同。超药品说明书用药用于“超适应症”治疗，药品安全性有待进一步验证；而同情用药制度使用的是尚未批准上市的试验药物，药品安全性尚未确定。相较于超药品说明书用药，同情用药的安全性程度相对更低。

（三）同情用药制度与药品尝试权

药品尝试权（right to try）是指被诊断患有危及生命的疾病，已经用尽已获批准的治疗方法且无法参与到相关临床试验中时，在同情用药制度之外，获取某些未经批准的治疗方法的权利。自同情用药制度确立之初，FDA 便一直在“使患者尽可能便利地获得研究性药品”和“使患者尽可能免于无法预知的风险”之间寻找平衡[15]。FDA 认为试验用药的安全性与有效性尚未确定，过度使用试验药品，并不能使患者利益得到切实保护。药品尝试权的创设动因在于同情用药制度的实施相对有限，其旨在绕开FDA 的干预和监管，消除监管部门对于终末期患者选择使用试验性药物的监管和约束[16]。以此避开同情用药制度，为患者提供一条获得临床试验药物治疗的路径。概言之，药品尝试权旨在通过法律赋予终末期患者在没有FDA 干预的情况下获得已完成Ⅰ期临床试验的试验药物的权利，使得终末期患者可以绕开FDA 的同情用药制度而直接向制造商申请药品批准前使用的路径。2014 年，美国科罗拉多州首个通过药品尝试权立法，随后其他州开始相继完成相关立法，截至目前已有41 个州完成了药品尝试权立法[17]。2018 年，美国正式出台《尝试权法案》（Right to Try Act），明确规定患者有权利使用未经FDA 批准的药物用于治疗终末期患者。

从药品尝试权和同情用药制度的关系来看，两者的制度目标均致力于在临床试验之外开拓药品可及性的路径以使得终末期患者获得临床试验药物进行医治。根据《尝试权法案》的规定，药品尝试权的适用前提条件为：患者已经用尽已获批准的治疗方法且无法参与到相关适合的临床试验中。这与同情用药制度的适用前提相同，即两者均需满足现有药物无法治疗且无法参与到临床试验为制度适用前提。不同之处在于药品尝试权旨在同情用药制度之外，为终末期患者开辟一条全新的、更为便捷的获得试验新药的路径。两者之间的具体差异体现在：首先，两者适用对象不同。药品尝试权的适用对象为被诊断患有危及生命的疾病的患者；而同情用药制度的适用对象为即患有严重或危及生命疾病的患者。其次，药品尝试权的客体为已完成Ⅰ期临床试验的试验药物；而同情用药制度的客体为已经完成了Ⅲ期临床试验且获得治疗有效性充分证据的试验药物。基于此，一些药品尝试权的质疑者提出，药品尝试权可能存在低估了使用研究性药品的风险，并指出很多通过Ⅰ期临床试验的药物由于在后续临床试验中存在严重不良反应最终并未能顺利获得批准上市。2014 年的一项研究表明，大约仅有1/10 的药品能够顺利上市[18]。可见，针对试验用药，药品尝试权比同情用药制度的适用空间更大，鉴于试验新药的安全性与有效性仍需验证，目前尚不能确定药品尝试权给终末期患者群体带来希望还是风险。因此，如何平衡患者权益保护与风险控制的关系成为药品尝试权运作的重点。

四、结语

药品专利强制许可制度属于药品专利制度的范畴，同情用药制度、超药品说明书用药及药品尝试权均属于药品管理制度的范畴。因此，提升患者药品可及性既需要完善药品专利制度，也需要优化药品管理制度。同情用药制度在我国起步较晚，作为一项新兴制度，需要理性审视。同情用药制度、药品专利强制许可制度、超药品说明书用药以及药品尝试权均在保障患者药品可及性中发挥着重要作用，但不宜混淆各自的制度价值，打乱各自的制度空间。其中，尤其需要注意审慎考量同情用药制度的适用空间。同时，面对我国同情用药制度的实践适用难题，建议相关部门在正确立法价值取向的引导下，积极探索适合我国国情的具有中国特色的同情用药制度发展路径。