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异噁唑啉酮的不对称芳基化反应

2022-02-19张家燕张晓梅

合成化学 2022年1期
关键词:亚胺收率选择性

张家燕,黄 敏,张晓梅

(1.中国科学院 成都有机化学研究所,四川 成都 610064;2.中国科学院大学,北京 100049)

异噁唑啉酮是重要的杂环化合物之一,其结构骨架广泛存在于各种天然产物和药物活性分子中[1~5]。如Chart 1所示,化合物A是一类非常重要的糖苷结构,是很多豆科植物以及某些昆虫的代谢物[2];化合物B具有抗菌、抗癌活性[3];化合物C是一种雄激素拮抗剂[4];化合物D是一种蛋白酪氨酸磷酸酶1b抑制剂,同时还具有降血糖、治疗肥胖的作用[5]。

异噁唑啉酮结构有如下特点:羰基α-位具有酸性,其pKa值通常为4~6[6];存在烯醇与烯胺两种互变异构,因此参与反应时亲核位点N、O、C往往存在竞争反应,通常是N与C位点的竞争反应;结构中N—O键较弱;结构中可以释放CO2。由于它的这些特点,现已有很多异噁唑啉酮的相关报道,例如不对称烷基化[7]、氟化反应[8],利用其合成吡啶、哌啶等各种杂环化合物[9-19]。但是,异噁唑啉酮作为重要的合成中间体,其不对称芳基化反应研究较少,因此异噁唑啉酮的不对称芳基化具有进一步研究的价值。

对苯醌单亚胺是一类重要的亲电试剂,与亲核试剂反生加成反应,随即芳构化可构建轴手性化合物和杂环化合物[20-25]。基于此,在手性磷酸的作用下,本文研究了异噁唑啉酮和对苯醌单亚胺的不对称芳基化反应,考察了催化剂、溶剂、温度及催化剂用量对该反应的影响,以最高99%的收率和98%的对映选择性合成了一系列4-芳基异噁唑啉酮衍生物,并对其结构进行一系列表征。

Chart 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Buchi B-545熔点测定仪;Shimadzu型高效液相色谱仪;Perkin-Elmer-341型自动旋光仪;Bruker AVANCE 300/400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标);Bruker Q TOF型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 反应条件的筛选

(1)催化剂的筛选

异噁唑啉酮1a和对苯醌单亚胺2a以投料比1/1.2、浓度0.1 mol·L-1溶于甲苯,于0 ℃对催化剂进行了筛选,如表1所示。使用硫脲和方酰胺催化剂时,产物4aa的收率和对映选择性均较差(表1,编号1~2)。当使用手性磷酸催化剂3c~3g时,反应收率和对映选择性均有很大幅度的提升,其中催化剂3e催化反应时,能以99%的收率和97%的对映选择性得到目标产物(表1,编号3~7)。确定催化剂3e为最优催化剂,对其它反应条件进行了优化。

表1 催化剂的筛选Table 1 Screening of catalysts

表2 其它反应条件的筛选Table 2 Screening of other parameters

(2)其它条件的筛选

将催化剂的用量减少至5 mol/mol,能以94%的对映选择性得到目标产物(表2,编号1)。于是,以5 mol/mol的催化剂用量,对反应溶剂进行了优化。甲苯、二甲苯、均三甲苯均能得到较好的反应结果,其中二甲苯能以99%的收率和96%的对映选择性得到产物4aa(表2,编号1~3)。醚类溶剂和乙腈作溶剂时,对映选择性较差(表2,编号4~7)。卤代烃类作溶剂时,反应效果也有所降低(表2,编号8)。因此,确定二甲苯为最优溶剂。降低温度至-10和-20 ℃,与0 ℃的反应效果相当(表2,编号9~10);最终,确定0 ℃为最优温度。

1.3 化合物4的合成

于干燥的试管中依次加入异噁唑啉酮1(0.1 mmol,1.0 eq.)、对苯醌单亚胺2(1.2 eq.)、催化剂3e(5 mol/mol),溶于1.0 mL 二甲苯于0 ℃下反应。TLC监测反应,柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯):5/1~2/1]纯化得目标化合物4。

2 结果与讨论

2.1 底物普适性的考察

确定了最优反应条件,考察了底物的普适性,如Scheme 1所示。首先,改变异噁唑啉酮C4-位取代基,若苄基的苯环有4-吸电子基和4-给电子基取代时,均能以高的收率(92%~99%)和高的对映选择性(90%~98%)得到目标产物(4ba~4ea)。当苄基的苯环有3-取代和2-取代时,均发现吸电子基取代的反应效果(98%ee)明显好于给电子取代基(90%~91%ee)。将苄基的苯环变成萘环时,该反应也能以99%的收率和91%的对映选择性得到目标产物4ja。当苄基变成甲基或丙基取代时,对映选择性明显下降,可能跟C4-位基团的位阻效应有关。随后,改变C5-取代基时,发现苯环4-位取代基对反应效果影响较小;而当苯环的2-位和3-位有取代基时,吸电子基和给电子取代均只能以中等水平的对映选择性得到目标产物,原因可能也是2-位取代和3-位取代的位阻效应导致。将C5-位为萘基、噻吩基及呋喃基时,该反应也能以理想的反应效果生成产物。若将C5-位取代基为烷基取代时,反应效果明显下降,可能由于缺少了底物与催化剂间的π-π作用导致。此外,考察了对苯醌单亚胺对该反应的影响,改变对苯醌单亚胺的N-保护基时,发现反应效果都有不同程度的下降。

Scheme 1

Scheme 2

2.2 绝对构型的确定

为了确定产物的绝对构型,对产物4da培养了单晶(石油醚/乙酸乙酯,室温挥发),并通过X-单晶衍射实验,确定了其绝对构型为R,如Chart 2所示,其他产物的绝对构型以此类推。

Chart 2

2.3 化合物4的表征数据

在手性磷酸的作用下,实现了异噁唑啉酮和对苯醌单亚胺的不对称芳基化反应。探讨了催化剂、溶剂、温度对该反应的影响,以最高99%的收率和98%的对映选择性构建了一系列4-芳基异噁唑啉酮。对产物培养了单晶,确定了绝对构型为R,并对目标产物进行了熔点、旋光、核磁共振、高分辨表征。

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